本文来自微信公众号： 自然系列 ，作者：Nature Portfolio
在英国剑桥大学攻读医学的过程中，Ayesha Noorani原本计划成为一名血管外科医生。然而，当生活在老家巴基斯坦卡拉奇的叔叔在五十出头的年纪因食管癌去世之后，她决定改变职业方向。她回忆道：“我深切地感受到，对于叔叔的病情我们无能为力，也意识到对于这种疾病我们了解得太少了。”如今，作为剑桥威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的临床科学家，Noorani正在研究两类最具侵袭性的癌症——胃癌与食管癌。发生这两种癌症的器官紧密相连，并且在风险因素与治疗路径上存在诸多相似之处。
许多生物学过程会增加个体罹患癌症的风险，例如随年龄增长累积的损伤、慢性炎症或DNA修复机制的缺陷。Noorani希望深入理解其中的遗传因素，探究为什么这些风险会让一部分人患上癌症，而另一些人却不受影响。她强调，关键在于识别患者基因组中的特定基因签名并持续追踪。她说：“我非常关注癌症的演化过程。它是动态的，会随着时间发生变化。”
在与食管癌高风险患者的合作中，Noorani能够绘制癌前阶段食管细胞的遗传变化图谱，并探索这些变化如何导致疾病的发生。在这项研究中，两个尤其重要的病症分别是贲门失弛缓症，一种使食物与液体难以从食管进入胃部的吞咽障碍，和查加斯病，一种可引发心力衰竭与消化系统并发症的寄生虫疾病。这两种病症均与食管癌风险的升高密切相关。
Noorani认为，发现基因签名及其对健康人群的风险影响，可能成为破局的关键。她补充道，“症状出现之前的检测”至关重要，因为胃食管癌正日益影响三四十岁的较年轻人群。
她也在研究食管腺癌这一常见癌症类型的发展过程，该癌症起源于形成腺体的细胞。在2020年的一项研究中1，Noorani与同事比较了食管腺癌患者在治疗期间及死亡后不久，从原发肿瘤和转移部位采集的组织样本的遗传特征。这使他们能够“以非常细致的方式”追踪癌症的演化。
研究团队发现，癌症并非如先前假设的那样逐步通过淋巴结扩散，而似乎是从原发肿瘤迅速散播至多个部位。“这是一个新的转移模型”，Noorani说。这一发现支持了现代化疗方案的合理性，即在手术后继续进行治疗以清除可能引发进一步扩散的残留转移细胞。
在Noorani小的时候，她的父母，一位移植外科医生和一位妇科医生，在卡拉奇经营着一家小型医院。当时的她被这支医疗团队“同心协力”的氛围深深感染。如今，她在自己的外科与研究团队中也感受到了同样的协作精神，并认为这是工作中最令她喜爱的部分之一。在剑桥大学攻读博士期间，她曾参与建立英国首批“温热尸检”项目，这类项目汇集了肿瘤学家、临终关怀人员和患者团体，患者同意捐献出遗体以便研究人员能够在其去世后较短时间内获取组织样本。那个时候，Noorani也感受到了团结合作的力量。
Noorani坦言，癌症研究有时候像是一场艰难的攀登。但是，当你在那堵“癌症之墙”上砸出一点凹痕，我们所有人都会共同努力一点点把它凿得更深。
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[照亮肿瘤的人].
CHENG XU
Cheng Xu正在推进的影像技术有望实现更早期、创伤更小的癌症检测。图片来源：Paddy Mills
在肿瘤影像学中，荧光标记物（吸收能量后发光的分子）是一种不可或缺的工具。当它们被注射入体内时，会与癌细胞上的特定标记结合，在筛查过程中突出异常增生与肿瘤，在手术中区分癌变与健康组织，并且帮助实现治疗反应的实时监测。然而，化学与生物医学工程师Cheng Xu指出，荧光探针存在一大局限，即其信号依赖于持续的外部照射来维持发光。例如在皮肤上投射特定波长的光。
Cheng Xu是一名受过专业训练的医生，他在位于南京的中国药科大学攻读硕士学位期间，研究了纳米颗粒在癌症治疗中的应用。2020年，他加入新加坡南洋理工大学的一间实验室，该团队因改进了一种名为“余辉成像”的技术而备受关注。他们开发出一种基于纳米颗粒的探针，即使在光源移除后仍然能够持续发光2。“在此之前，余辉成像主要依靠无机分子，但这些分子可能具有毒性，因为它们使用了铬、锌等重金属离子。”Cheng Xu说。
南洋理工大学团队率先研发的“余辉探针”似乎是一种不错的替代方案，但还存在一个问题：光只能穿透约两厘米的生物组织，更深部位难以被探测。为了克服这一局限，Cheng Xu和他的同事转向了超声技术，使“余辉探针”的可检测深度翻了一倍。
2022年，团队公布他们开发出了多种“声致余辉探针”（sonoafterglow probes，简称SNAPs）3。每种探针由两部分构成：第一部分吸收超声并产生活性氧（ROS），这是一种极易与其他分子反应的不稳定分子；第二部分与活性氧作用以产生余辉。研究人员随后在纳米探针中加入了一种“猝灭剂”分子，形成了“Q-SNAP”探针。当该分子遇到肿瘤中的杀伤性T细胞时会被移除，从而将余辉反应限制在癌变环境中4。Cheng Xu说：“这能告诉我们肿块是良性的还是恶性的。”基于这一方法，将来或许就不再需要进行侵入性活检了。
2024年，南洋理工大学的研究人员又创造出另外一种探针，并在小鼠模型中进行了测试。该探针利用X射线能量激活组织中的标记物，探测深度可达15厘米5。Cheng Xu表示，这将有助于检测更深层的肿瘤。他认为余辉成像非常有前景，因为“我们使用X射线或超声的成像探针有希望更有效地检测小型早期肿瘤，帮助更早地诊断出癌症”。他目前正与中国的医生合作，将SNAPs推向临床应用。
Cheng Xu的一位亲戚在50岁时因晚期胰腺癌去世了。他希望实验室的创新成果有朝一日能延长癌症患者的生命。他说：“亲眼目睹他的遭遇更加坚定了我投身癌症研究、减轻患者痛苦的决心”。
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[个体化治疗].
SIMON HEEKE
作为得克萨斯大学安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）液体活检团队的负责人，Simon Heeke表示，过去十年已经充分证明了这一方法的巨大影响力。与其让患者接受侵入性的组织活检，液体活检让科学家能够通过血液、唾液或尿液样本来检测疾病信号，并指导治疗决策。
2016年，一种基于血液的液体活检6获批，它能够检测非小细胞肺癌患者体内循环的肿瘤DNA。当时，Heeke还是法国路易·巴斯德医院临床与实验病理实验室的博士生，他立刻被这一技术的潜力吸引。“这是一个快速增长和发展的领域，对我这样年轻的学生来说非常令人兴奋。”Heeke说，“它让我能够与这一领域共同成长，并且建立自己独特的研究方向。”
如今，Heeke的研究重点是头颈癌和肺癌。他的团队正在寻找可通过液体活检检测的基因生物标志物，即与疾病相关的DNA序列变异。他指出，生物标志物的识别对肺癌格外有益，但仍有一些亚型研究不足，要么因为更难研究，要么因为较为罕见。例如，小细胞肺癌（SCLC）是一种与吸烟密切相关的高侵袭性癌症7，约占美国肺癌病例的15%，但目前尚无可用于指导治疗的遗传生物标志物。
Heeke指出，在一个理想的世界里，临床医生可以对个体的基因组进行测序，基于单一的致癌突变找到生物标志物，然后开发相应的液体活检来检测此人是否患癌。然而，癌症很少由单一突变引起，通常涉及多个基因及其活性变化。通过将基因测序与机器学习结合，现在能够为小细胞肺癌（SCLC）患者生成基因图谱，更深入地分析健康细胞与癌细胞之间的基因表达比例。“我们的细胞中蕴含着大量信息，而我们正越来越擅长提取这些数据并且理解它。”他说。
虽然小细胞肺癌长期以来一直被视为一种单一疾病，但过去几年的研究表明，它实际上存在一些在生物学上彼此不同的亚群，而这些亚群对不同治疗方式有着不同的弱势。Heeke和他的团队在血浆中识别出13种能区分健康人与癌症患者的生物标志物，并利用这些标志物开发出一种基于DNA的血液检测方法，可以将小细胞肺癌患者划分为四种基因亚型8。
Heeke的团队还开发了一种基于RNA生物标志物的检测方法，目前正在一项美国临床试验中接受评估，用于根据患者的小细胞肺癌亚型将其分配到相应的治疗组。Heeke表示，这是首次使用这类分析方法将患者分配到不同治疗方案种。他还补充说，《癌症》期刊将这项工作评为2025年该领域的重要进展之一9。
Heeke现在正将他的方法应用于其他类型的癌症，尤其是那些非常罕见、且通常几乎没有靶向治疗选择的癌症。他说：“我们迄今为止所学到的东西，让我对继续推进这项工作充满期待。”
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[早期检测].
GUOHUA QI
自从在中国科学院大学读研究生时起，Guohua Qi就对使用先进工具在癌症进展的更早阶段进行检测和治疗产生了兴趣。她说，目前许多癌症的诊断方法只允许临床医生在肿瘤已经长到数十万个细胞以上时才检测得到。而到了那个时候，病情往往已经挺严重了。这使得早期诊断对于延长生存期和降低治疗费用都至关重要。
在深圳大学医学部，Qi正在研究外泌体是否可以成为癌症早期检测的可靠依据。外泌体是细胞释放出的囊泡，其中含有蛋白质、脂肪或废物。外泌体能够透露大量关于其来源细胞的信息，并且可以通过体液以非侵入性的方式采集。
去年，Qi的团队发现，当人患有癌症时外泌体的内容物会发生变化，部分原因是癌症会引发广泛的遗传紊乱10。例如，某些癌症相关基因可能会更加活跃，或者被称为转录本的RNA片段可能会以更大的数量存在。
该团队目前将重点放在microRNA上。microRNA是一类小型、非编码RNA片段，能够调控基因表达。在来源于癌细胞的外泌体中，它的含量高于来源于健康细胞的外泌体。Qi表示，她希望最终能够完整表征外泌体的全部内容物，从而建立新的癌症早期检测生物标志物，并提供“实时动态反馈”。
Qi和她的团队也在开发利用电化学杀死癌细胞的治疗方法。自博士阶段以来，Qi一直在研究癌细胞在不同刺激下如何应对应激。2024年，她的研究为一种治疗黑色素瘤相关皮肤肿瘤的贴片的开发奠定了基础11。该贴片利用光和电刺激产生热量与氧化应激，而这两者都可以用来杀死癌细胞。她说，由于贴片是透明的，临床医生可以持续观察治疗效果。
Qi还对基于氢的癌症疗法感兴趣。这类疗法可以单独使用，也可以在化疗或手术等传统治疗之后使用以杀死残留的肿瘤细胞。目前，氢通常以气体、水或生理盐水的形式给药，但研究人员已经提出，需要更有针对性的方式将氢直接递送到肿瘤内部12。
2022年，Qi和同事们证明，他们可以将针灸针插入小鼠肿瘤中，并给针通电，从而产生微小的氢气泡。当这些气泡受到超声刺激时，会在破裂前升高肿瘤内部温度，进而损伤癌细胞及其周围的微环境13。
Qi表示，她希望这些方法最终可以转化到临床实践中去。
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原文作者：SandyOng&Amanda Heidt
参考文献：
Noorani,A.et al.Nature Genet.52,74–83(2020).
Miao,Q.et al.Nature Biotechnol.35,1102–1110(2017).
Xu,C.et al.Nature Biomed.Eng.7,298–312(2023).
Xu,C.et al.Adv.Mater.35,e2211651(2023).
Xu,C.et al.Nature Nanotechnol.20,286–295(2025).
Kwapisz,D.Ann.Transl.Med.5,46(2017).
Rudin,C.M.,Brambilla,E.,Faivre-Finn,C.&Sage.S.Nature Rev.Dis.Primers7,3(2021).
Heeke,S.et al.Cancer Cell42,225–237(2024).
Shields,M.D.,Chiang,A.C.&Byers,L.A.Cancer131,e35770(2025).
Diao,X.,Qi,G.,Tian,Y.,Li,J.&Jin,Y.Anal.Chem.97,13958–13964(2025).
Ju,X.et al.Nature Commun.15,762(2024).
Nguyen,L.-D.-H.et al.Adv.Drug Deliv.Rev.228,115734(2026).
Qi,G.et al.Adv.Mater.35,e2208414(2023).