20世纪初癌症被视为自发灾难。佩顿·劳斯在1911年将鸡肿瘤滤液注射健康鸡引发肿瘤，发现劳斯肉瘤病毒，表明癌症可由病毒引起。山极胜三郎用煤焦油反复涂抹兔耳诱导出皮肤癌，证实化学物质可致癌。这些实验建立了癌症实验研究范式。1968年发现裸鼠缺乏胸腺，1969年延斯·里高德成功将人结肠癌移植到裸鼠，发展出人源肿瘤异种移植模型。后续SCID、NOD-SCID、NSG小鼠免疫缺陷更彻底，为免疫治疗评估提供平台。1984年OncoMouse将癌基因引入小鼠使乳腺自发肿瘤，1990年代p53敲除小鼠证实抑癌基因缺失驱动肿瘤。2005年KPC模型精确激活KRAS突变并删除p53，模拟人胰腺癌。CRISPR技术将构建时间缩短至数月。狗和猫的自发性肿瘤与人类遗传高度相似，骨肉瘤和乳腺癌尤为典型。2003年NCI启动比较肿瘤学项目，2026年发表猫肿瘤基因组图谱，证实猫乳腺癌可作为三阴性乳腺癌模型。类器官和器官芯片可模仿人体组织，高通量筛选药物，减少动物实验。AI和数字孪生可预测药物反应。动物模型百年演进使癌症从不可预测变为可构建、可预测，新兴技术可能在未来替代或与之共存。