本文来自微信公众号： 返朴 ，作者：木木
2026年2月2日，一篇论文在《自然·医学》上线，立即就在全球生物医学圈炸开了锅。
当天中午，著名医学专家、斯克里普斯研究所所长埃里克·托波尔（Eric Topol）在X平台上向他的70多万粉丝推荐了这项研究，称其为“可能是迄今为止我们在医学中看到的、关于治疗时间重要性的最佳证据”。
6天后的超级碗赛事期间，资深生物科技投资人、电视主持人布拉德·隆卡尔（Brad Loncar）拿这项研究开了个玩笑，说爱国者队迟缓的进攻“就像在下午3点以后做的免疫治疗”。其出圈程度可见一斑。
让所有人兴奋的，是一个看似简单得不可思议的发现。这项名为LungTIME-C01的随机3期临床试验，在湖南省肿瘤医院纳入了210名晚期非小细胞肺癌患者，将他们随机分入两组：一组在下午3点之前接受PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗，另一组则在下午3点之后治疗。使用的药物是默沙东（Merck）的重磅药物帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）或信达生物的信迪利单抗（sintilimab，商品名达伯舒）。
论文报告的结果惊人。3点前组的中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，相比3点后组仅为5.7个月，整整翻了一倍。总生存期同样如此：3点前组28.0个月，3点后组16.8个月。两项指标的p值均低于0.001。
按照论文报告的数据，仅仅改变一天之中打针的时间，就能让患者多活将近一年。这个效果的幅度，通常只有在对比“用药”和“不用药”时才能看到。
迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的肿瘤科医生吉尔伯托·洛佩斯（Gilberto Lopes）撰文指出，“这些数字，通常我们只在重磅新药的对比试验中才会看到，而不是治疗时间决定。”而且，换个治疗时间（上午打针还是下午打针）几乎“不花一分钱”。
加州大学旧金山分校流行病学家阿尼尔·马卡姆（Anil Makam）的评论是：如果这些效果是真的，“不据此改变临床实践就是渎职”。
但17天后，Nature Medicine就给论文挂上了一则编辑警告。
4个月后，论文被正式撤回。
零退出的试验
论文发表后的几天里，PubPeer学术论坛和社交媒体上的研究者们开始逐一指出这篇论文中的异常。丹娜-法伯癌症研究所的肿瘤科医生保罗·塔兰蒂诺（Paolo Tarantino）是最早公开发声的质疑者之一。
最先被注意到的异常是：210名患者，没有一人因为副作用退出治疗。
在肿瘤临床试验中，这几乎不可能。免疫检查点抑制剂会引发各种免疫相关不良反应，从皮疹到肝炎到肺炎，严重者会危及生命。即使管理再积极，总有患者因为无法耐受而被迫停药。据Science报道，这一零退出的记录“在肿瘤学临床试验中极为罕见”。
对比一下就知道这有多不正常。同期在中国进行的另一项肺癌3期试验，康方生物的Harmoni-6试验，规模是LungTIME-C01的约2.5倍，使用的也是PD-1抑制剂联合化疗方案，其因不良反应导致的停药率为4.5%。粗略参照，210人中按同比例约对应9例退出。
然后是无进展生存期（PFS）曲线的问题，它异常光滑。
在标准的3期临床试验中，患者的肿瘤评估遵循固定间隔。LungTIME-C01的方案是每两个治疗周期（即每42天）进行一次影像学检查。因为患者只在这些固定时间点被评估，PFS曲线通常呈现阶梯状逐级下降，每到一个评估节点就会有一批患者被发现肿瘤进展，曲线掉一级。但这篇论文的PFS曲线，据Nature撤稿通知描述，“比同类大型3期试验中常见的更为平滑”。作者承认，由于新冠疫情的影响，患者未能按固定日历时间接受影像检查，扫描时间被打散了，如果检查不再集中在固定节点，进展事件就不会在同一时间被批量发现，曲线自然变得平滑。但Nature撤稿通知将这一解释反过来列为疑点：未遵守标准RECIST评估时间规范，本身就是试验质量的问题。
LungTIME-C01论文中的PFS曲线。撤稿说明指出，该曲线比同类大型3期试验中常见的曲线更为平滑。|图源：Nature Medicine
ClinicalTrials.gov上的试验注册记录也暴露了更多问题。这项试验在2022年启动后，经历了多次重大设计修改。据医药行业媒体Fierce Pharma报道，这些修改包括将研究类型在“介入性”和“观察性”之间反复切换，更改了主要终点和次要终点指标，并且几乎全面重写了入组和排除标准。
LungTIME-C01在ClinicalTrials.gov上的注册历史记录。撤稿说明和媒体报道均指出，该试验的注册信息和研究设计在研究过程中出现多次重要变化。|图源：ClinicalTrials.gov
这些变动本身不一定违规，但宾夕法尼亚大学医学中心的肿瘤科医生查鲁·阿加瓦尔（Charu Aggarwal）指出，它们“引入了关于偏倚和可解读性的潜在担忧”。
还有一个让人无法忽视的细节，随论文附带的试验方案补充材料上标注的日期是2022年1月2日，但文件中引用了多篇2022年、2023年和2024年才发表的文献。一份写于2022年初的方案，如何能穿越到一两年后引用新发表的论文呢？
时钟能治癌吗？
在深入讨论更多的疑点之前，有一个简单的问题需要回答：为什么这个“听上去像民间偏方”的结论，竟然让那么多严肃的研究者认真对待？
其实，昼夜节律免疫学（circadian immunology）是一个真实存在的、有科学基础的研究领域。越来越多的证据表明，免疫系统也有自己的“生物钟”。2024年发表在《细胞》（Cell）上的研究显示，免疫细胞的活性存在昼夜节律。简单说，部分炎症反应和细胞毒性应答在白天更强。
人体生物钟示意图。昼夜节律会影响睡眠、体温、激素和免疫活动等多种生理过程。|图源：Wikipedia
基于这个原理，已有多项回顾性研究暗示治疗时间可能与疗效相关。
2026年3月发表在《血液》（Blood）杂志上的一项国际回顾性研究，涉及超过1000名复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，发现上午输注CAR-T细胞疗法与更高的一年无进展生存率相关（尽管总生存期没有显著差异）。
另一项来自美国希望之城国家医疗中心的研究，也在肾癌免疫治疗中观察到类似的趋势。
LungTIME-C01之所以被寄予厚望，正是因为它是唯一一项前瞻性随机对照试验，在所有这些研究中证据等级最高的那一种。
但质疑者提出了一个根本性的生物学问题。
这类PD-1抗体在体内可持续数周，以该研究所使用的Keytruda为例，半衰期超过20天。注射后，药物会在血液中持续存在，与免疫细胞上的PD-1受体结合。这不是阿司匹林或退烧药，吃完几个小时就代谢掉了。
肿瘤科医生苏曼塔·帕尔（Sumanta Pal）在STAT News的采访中说，对于这类在体内持续存在数周的抗体，“没有太多站得住脚的生物学假说”来解释为什么早几个小时注射就能让疗效翻倍。达特茅斯癌症中心即将上任的主任罗伊·赫伯斯特（Roy Herbst）更直截了当：“这背后没有任何合理的科学依据。”
还有一个容易被忽视的角度。即使回顾性数据显示上午治疗效果更好，也未必是时间本身在起作用。那些更健康、经济条件更好的患者往往更容易拿到上午的号。而那些住得远、经济条件较差、需要花半天时间赶到医院的患者，本身预后就可能更差，更可能被安排到下午。这种“谁能拿到上午号”的差异，恰恰是回顾性研究中最难排除的混杂因素之一。
撤稿，和撤稿之后
面对汹汹质疑，Nature Medicine在2月19日发布了编辑警告，告知读者正在调查论文的多项疑点。此后，医学专家托波尔也悄悄删除了他的推荐推文。
6月24日，期刊正式发布了撤稿通知。
撤稿通知逐一列出了调查发现的问题，除了前述的PFS曲线异常、零退出和试验注册修改外，调查还爆出了更多问题：
比如，论文的试验方案有中文和英文两个版本。期刊要求对照后发现，中文原始方案与提交给同行评审的英文翻译版之间存在不一致。作者方面将这些问题“主要归因于行政错误，而非前瞻性记录的修改”。
更不寻常的是，作者提供的源数据显示，“几乎所有患者的随机分组都是在治疗当天进行的”。这在临床试验中极为罕见，正规的随机对照试验通常要求在治疗前就完成随机分组，以降低选择偏倚。
“鉴于所发现问题的数量和性质，编辑方对研究结果的完整性已不再抱有信心。”撤稿通知写道。
该论文共有28位作者，来自中国和欧洲多家机构。其中17位同意撤稿，包括所有通讯作者。另外11位没有回应期刊编辑关于撤稿的通信。
该试验的通讯作者在声明中表示，内部审查“确认了试验执行和手稿准备的某些方面可能未达到在高影响力期刊发表的标准”，并对“给期刊和读者造成的不便致歉”。不过，他并没有解释这些问题是如何产生的。
撤稿之后，这篇论文曾经试图回答的科学问题并没有消失。
2026年3月，在欧洲肺癌大会（ELCC）上，一个由欧洲研究者主导的团队报告了一项分析：他们汇集了8项国际随机试验、超过3000名肺癌患者的数据，结论是治疗时间“不太可能是疗效的关键决定因素”。
2026年春季，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，另一项研究也未能在乳腺癌患者中发现上午治疗与生存获益之间的关联。该研究的共同负责人、帕多瓦大学的瓦伦蒂娜·瓜尔涅里（Valentina Guarneri）团队在给Science的邮件中写道：“问题也许不是‘什么时间治疗最好’，而是‘治疗时间究竟对哪些人重要，如果真的存在这样的人的话？’”
目前仍有多项前瞻性研究在探索这些问题，但一个微妙的悖论仍然存在。
2026年5月发表在JAMA Network Open上的一项系统综述与荟萃分析纳入了29项研究，仍然发现以回顾性研究为主的证据中，早时段治疗与更好的疗效之间存在关联。问题是：这29项研究中唯一一项前瞻性随机对照试验，也就是证据等级最高的那个，正是刚刚被撤回的LungTIME-C01。
图源：JAMA Network Open
撤稿否定的是这项具体试验的数据完整性，不是昼夜节律影响免疫治疗的整体理论。时间生物学仍然是一个值得严肃研究的领域。但目前，唯一试图用最高标准证据来验证这一假说的前瞻性试验，已经不再可信。
肿瘤科医生塔兰蒂诺在给Science的邮件中写道，这次撤稿应当促使人们对同行评审的现状进行“更广泛的反思”。在当前的学术出版体系中，审稿人没有报酬，却面对着持续增长的投稿量。塔兰蒂诺认为，期刊需要改进评审流程，尤其是对于“可能影响患者照护的高影响力临床研究”。
他的呼吁指向一个具体的教训：LungTIME-C01的几乎每一个漏洞，零退出、ClinicalTrials.gov的修改记录、时间穿越的方案日期，在论文发表后几天内就被社交媒体上的研究者们识别出来了。但在此之前，它们通过了Nature Medicine的同行评审。
而且据《纽约时报》报道，在论文上线到被撤回之间的几个月里，多位肿瘤科医生报告收到了许多患者的电话，询问能不能把治疗时间改到上午。
参考资料
[1]Huang,Z.,Zeng,L.,Ruan,Z.et al.(2026).RETRACTED ARTICLE:Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer:a randomized phase 3 trial.Nature Medicine.https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w
[2]Huang,Z.,Zeng,L.,Ruan,Z.et al.(2026).Retraction Note:Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer:a randomized phase 3 trial.Nature Medicine.https://www.nature.com/articles/s41591-026-04508-1
[3]Laura Martín Agudelo(2026).Retraction questions claim that cancer therapy works better in morning.Science.https://www.science.org/content/article/retraction-questions-claim-cancer-therapy-works-better-morning
[4]Rebecca Robbins(2026).'Too Good to Be True':A Chinese Study on Timing Cancer Therapy Is Retracted.The New York Times.https://www.nytimes.com/2026/06/25/business/china-cancer-treatment-research-retraction.html
[5]Angus Liu(2026).Nature retracts provocative PD-1 study that tied lung cancer survival to treatment timing.Fierce Pharma.https://www.fiercepharma.com/pharma/nature-retracts-provocative-pd-1-study-tied-lung-cancer-survival-treatment-timing
[6]Liz Highleyman(2026).Does Timing of Immunotherapy Really Matter?Cancer Health.https://www.cancerhealth.com/article/timing-immunotherapy-really-matter