本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园
一旦上了年纪，很多人的血液胆固醇都会上升到危险地带，也就是胆固醇高到了增加心血管疾病风险的地步。
曾经学界担忧饮食中的胆固醇，如鸡蛋蛋黄就含有大量胆固醇，会增加血液胆固醇。但后来的研究发现绝大多数血液胆固醇——80%，来自人体自身合成，饮食直接摄入胆固醇对血液胆固醇的影响非常小。也是因此，尽管锻炼与健康饮食都能在一定程度上改善血液胆固醇状态，但当血液胆固醇偏高时，大部人必须求助药物才能将其控制住。
而自从80年代末他汀类药物面世后，降脂药也成了医药领域经久不衰的长盛赛道。
主要的降脂药分为两类，第一类是他汀，像阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀。这类口服药物通过抑制肝脏合成胆固醇的关键酶HMG-CoA还原酶来降低胆固醇。
第二类则是PCSK9抑制剂。PCSK9的功能是与肝脏的LDL受体结合，标记这些受体进行摧毁。
我们常说胆固醇有好坏，坏的是LDL，好的是HDL，关键区别是LDL是人体合成出来送到全身的，它高了意味着人体在增加运输到全身的胆固醇（血液胆固醇），而HDL是把人体里的胆固醇回收，相当于是减少到处瞎晃的血液胆固醇。
PCSK9帮着把肝脏细胞的LDL受体摧毁等于是阻止肝脏回收LDL。因此，如果能清除PSCK9，那么就能让肝脏的LDL受体犹如金刚护体，大幅降低血液里的LDL。
有些人天生就有此“神力”——PSCK9的基因上有多种突变，有的突变能让它失活，携带这些突变的人天生“大心脏”，基本和心血管疾病绝缘。当然，几家欢喜几家愁，PCSK9有失活突变，也有激活突变，带着激活突变的人日子就不好过了，家族遗传性的高胆固醇，活得再谨小慎微，一查血脂吓死人。
2003年PCSK9基因被鉴别出来后，它与LDL调控的遗传证据迅速引发医药巨头们的注意，安进、赛诺菲/再生元、辉瑞纷纷开发起抑制PCSK9的药物。不同于他汀是小分子药物，这批PCSK9药物是抗体药。
在他汀外研发PCSK9抑制剂对于对抗心血管疾病非常重要。因为他汀降血脂的有效性对不少患者来说不足。血液LDL在100 mg/dL（2.6 mmol/L）以下属于理想状况，可是根据美国CDC 2017-20年的统计，10%的美国20岁以上成人LDL超过240 mg/dL。
一般来说低剂量他汀的降血脂效果只有20-30%，想要冲到50%，必须使用高剂量他汀。可使用大剂量时，一方面他汀的副作用——损伤肌肉、肝脏变得更需要关注，另一方面，高剂量他汀只对部分患者有效，很多患者增加剂量也不会有什么用。
学过小学数学的都知道，240减少个20-30%，离100还差得远。
因此，我们需要比他汀更强效的降脂药。
2015年，PCSK9抗体药上市，愿景达成。这些药物在临床试验里平均降脂水平在50-70%。很多靠他汀控制血脂不够的患者，有了PCSK9药物后能轻松达标。
可最早的一批PCSK9药物也有显著缺点：它们是抗体，这类药物必须注射使用。每隔2-4周打一针，尽管是皮下注射，患者可以自己动手，但相比口服的他汀，用药方式上依然麻烦多了。
实际上PCSK9抗体药上市后的表现远不及预期，安进的PCSK9抗体商品名Repatha 2025年销售30亿美元，赛诺菲/再生元的竞品Praluent只有5亿多。这些药曾被寄予“药王”期望，上市10年如此战绩，只能说让其它错过PCSK9抗体热的药企情绪非常稳定。
但PCSK9抗体药的不温不火不等于PCSK9这个靶点不好——降低血脂60%，这可是打着灯笼都找不到的神仙靶点。
不是PCSK9有错，是错在了抗体。
于是在抗体药之外，近年来医药界开启了PCSK9的新打法。
一种是拼耐久。2021年，FDA批准inclisiran上市。该药利用RNAi现象，直接干扰肝脏细胞里PCSK9 mRNA的合成，让PCSK9的蛋白都出现不了。临床试验里降低LDL将近60%，和PCSK9抗体药接近。
但inclisiran真正逆天的不是有效性，而是持久性。同为注射，不同于抗体药每隔2-4周打一针，inclisiran第一针后3个月打第二针，此后每半年打一针。
就算看到针头就怕，半年见一次，总还行吧？这就是inclisiran的优势。
不过在PCSK9赛道上，医药界是八仙过海，耐久不是唯一的出路，多家药企转头研发口服PCSK9抑制剂，既要PCSK9抑制的疗效，又要他汀般口服的便捷。
甚至就在PCSK9口服药这一条路上，还有不同的前进方式。
阿斯利康选择研发传统的小分子药物，laroprovstat（AZD0780），目前仍在3期临床试验中，在2期临床研究里展现了超过50%的降血脂水平，和抗体药类似。
默沙东走了另一类：环状肽，enlicitide（MK-0616）：
环状肽分子既像抗体一样能特异地与靶点结合，又能做成口服药，不过这分子规模，相比传统小分子真是庞然大物。
2026年7月16日，FDA批准了enlicitide的上市申请，用于治疗高胆固醇，成了第一个上市的PCSK9口服药。
在两项3期临床试验中，enlicitide平均降低LDL 56-59%，与PCSK9抗体药持平。不过它可是每日口服一次，便捷性上优势巨大。
无论是默沙东还是华尔街，都对enlicitide寄予厚望。有分析师估计该药巅峰年销售额能超过50亿美元。默沙东给出了每粒药10美元左右的标价，理论上对比PCSK9抗体药一个月500-600美元的治疗价格，有显著降低。
当然，enlicitide能否实现PCSK9抗体前辈们未能达成的大红大紫只有时间能回答。
毕竟，一些风险还是存在的。不同于市面上的抗体药已经有降低心血管疾病的硬数据支撑，enlicitide目前只有LDL的“跑分”成绩，心血管风险的临床试验还在进行中。
医生、保险公司是否愿意接受一个还没有心血管风险数据的降脂药？或许经过多年的降脂教育，LDL降低就能说服他们了，可是这只有等enlicitide的销售数据出炉，才会有答案。
和inclisiran这种长效选择相比，口服是否真的还具有优势？口服的优势是便捷——确实，除了不用吃药，应该不会有比一天吃一次口服药更方便的了。但是相比打一针顶半年，每天得记着吃药，是否又是一种不便呢？至少HIV领域长效抗病毒药的迅速放量显示了有些患者认为长效更便捷。
面对药王K药在2028年就将失去专利保护，enlicitide是默沙东不能输的未来台柱子。但无论是花了十年开辟市场的PCSK9抗体，还是laroprovstat这样的追兵，应该都不会让enlicitide轻松坐上王座。
不过无论如何，对于无数高胆固醇的患者来说，PCSK9药物口服选项的出现，都是好消息。