本文来自微信公众号： 酷玩实验室 ，作者：酷玩实验室
你相信光吗？
今年的诺贝尔奖信了。10月5日，卡尔·戴塞洛斯、彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔三位科学家获得诺奖，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。
光遗传学，听上去像某种赛博修仙功法对吧！它实际上做的事情是给指定的神经元装上感光开关，再用光来控制它们的活动。
照一下小鼠大脑某一区域，它可以突然开始跑步；改变光照强度，还能让一些公鼠的行为在骑跨和攻击之间发生变化。鼠鼠以为自己正在爱情与战争之间艰难抉择，真正做决定的，是实验员手里的旋钮。
用一束光为什么可以控制老鼠的行为？它背后的原理和用激光逗猫是一样的吗？欢迎走进《被脑控的鼠鼠一生》。
01.科学家找到了“鼠生遥控器”
2011年，一群科学家盯上了小鼠下丘脑腹内侧核腹外侧部的一群神经元。这串名字很长不用记，只需要知道它们和攻击行为有关。
当蓝光照进这片区域，雄鼠突然开始攻击笼中的另一只雄鼠。研究人员把目标换成雌鼠，它照打不误；再换成充气手套，它依然扑上去又抓又咬。
光照关闭后，老鼠的攻击行为也随即停止。
也就是说，研究人员手里的光一亮，相当于直接按下了老鼠的“攻击键”，老鼠就像开启了六亲不认的杀戮模式，别管公鼠母鼠充气手套，上去就是梆梆两拳。
在后续研究中，研究人员又从这片脑区里圈出一群表达雌激素受体1的神经元。它们像一个带档位的开关：用较低强度的蓝光刺激，雄鼠会嗅闻、接近，甚至骑跨眼前的同类；把光刺激调强，公鼠就可能从发情转向发疯，开始攻击同伴。爱恨就在一道光之间啊。
除了打架和求偶，科学家还找到了小鼠的“饥饿开关”和“睡眠开关”。
2011年发表在《自然·神经科学》上的一项研究中，控制小鼠下丘脑里大约800个AgRP神经元的蓝光一亮，原本并不饿的小鼠几分钟内就扑向食物，吃下的食物量相当于饿了24小时的同类；灯一关，进食也很快停了下来。
睡眠上呢，大脑里有一群会分泌食欲素的神经元，负责维持清醒。小鼠睡得正香时，研究人员用光把这群神经元激活，无论它正在深睡，还是处于快速眼动睡眠，都会更快醒来。反过来，让这群神经元安静下来，小鼠也会更容易进入深睡。
最像科幻片的，还是记忆实验。
2013年，研究人员先把小鼠放进一个安全房间，让它自由探索，同时标记当时活跃的一批海马神经元。这些细胞可以理解为小鼠对于这个房间留下的“记忆痕迹”。
第二天，小鼠被带到另一个房间接受轻微电击。电击发生时，研究人员用蓝光重新激活第一天标记的那批细胞。
等小鼠再次回到第一个从未发生过电击的房间，它却僵在原地，表现出明显的恐惧。
这是因为在电击发生时，代表第一个房间的记忆也被蓝光重新唤醒了。小鼠的大脑把同时出现的两件事错误地绑在一起，以为危险就发生在第一个房间。
是不是听起来有点像科幻片了？“如果这束光落到坏人手中，那将......”
将毫无作用。科学家手里的蓝光并没有魔法，它之所以能够让神经元乖乖听话，和一只连脑子都没有的绿藻有关。
02.一只绿藻，
为什么值一个诺贝尔奖？
看完这些实验，很容易产生一个误解——蓝光本身可以控制大脑。其实，拿蓝光对着普通神经元照再久，也不会发生什么特别的事（除了手会很酸）。
在实验开始之前，科学家得先改造目标神经元，让它们长出一种能对光作出反应的蛋白。相当于给神经元装上一个开关，这个开关可以用光来控制。
怎么装呢，科学家寻找合适的光敏蛋白时，把目标锁定在了一种会追着光游的绿藻身上。
这里说的绿藻叫莱茵衣藻，它是一种只有一个细胞、靠两根鞭毛在水里游动的微小生物，没有眼睛，却能感知光从哪里来，再摆动鞭毛游过去，相当于自带一套“感光装置”。
黑格曼和纳格尔等人后来找到了其中的关键：莱茵衣藻的细胞膜上，有一种遇到蓝光就会打开的蛋白质。它有点像装在细胞膜上的感应门，平时关着，蓝光一照就会打开，让带电的离子通过。离子一进来，细胞内部的电状态就会发生变化，相当于收到了一条“来电了”的信号。
这种蛋白中最经典的一种，就是通道视紫红质2，英文叫Channelrhodopsin-2，简称ChR2。科学家很快意识到：既然它能用光改变绿藻细胞的电活动，那能不能把这扇“门”拆下来，装到同样依靠电信号工作的神经元上。
别误会，实验鼠脑袋里没有一团绿藻。
科学家借用的只是绿藻体内编码ChR2的那段DNA，也就是制造这种蛋白的说明书。研究人员把它装进改造过的病毒，再注入目标脑区；神经元读到这段DNA后，会自行制造ChR2，并把它安到细胞膜上。
为了进一步缩小范围，研究人员还可以让这段基因只在具有特定遗传标记的神经元中工作。这样一来，同一束蓝光照进脑区，装有ChR2的神经元会被启动，旁边没有安装开关的细胞基本不受影响。
后来，科学家又找到了一批作用相反的光敏蛋白，能让原本正在工作的神经元暂时安静下来。神经元从此有了“启动键”，也有了“暂停键”。
感光开关安装完毕，现在该怎么把光送到相应的地方呢？大脑藏在颅骨里面，光线无法直接照到深处，研究人员通常还要给小鼠植入一根细小光纤，一直伸到目标脑区。
所以实验里的鼠鼠常常头顶连着一根线。论文里轻描淡写的一句“打开蓝光”，实际包含了注入病毒、等待神经元生产光敏蛋白、植入光纤等一整套操作。
黑格曼和纳格尔等人找到了绿藻身上的“光控开关”，戴塞洛斯团队把ChR2基因送进培养皿里的哺乳动物神经元，后来，又让这枚光控开关在活体小鼠的大脑中工作。
科学家由此拥有了可以反复、快速操作特定神经回路的方法。
这件事有多重要，和过去的办法一比就知道了。
以前想干预神经元，电刺激足够快，却很难分清附近不同类型的神经元，一刺激往往就是一片；药物可以针对某类受体，却会扩散，起效和消退也没那么快。光遗传学恰好补上了这些短板：既能选中想研究的那群神经元，又能几乎在瞬间打开和关闭。
今年的三位诺奖得主，刚好对应了这条技术链上最关键的两步：黑格曼和纳格尔找到了光控离子通道，戴塞洛斯则把它变成了控制神经元的工具。
一种原本帮助绿藻寻找阳光的蛋白，由此成了神经科学实验室里最常用的工具之一。
而现在，这条路走了二十多年，终于从鼠鼠的脑袋，一路走进了人的眼睛。
03.鼠鼠之后，
这束光还能用来做什么？
看到老鼠在灯光下打架、求偶、恐惧，读者的脑洞很容易分成两路。
一拨人先害怕了：老鼠的大脑能被光控制，人的大脑是不是也能？另一拨人已经开始替医学安排进度：既然能让老鼠打架、吃饭和睡觉，帕金森、抑郁症和失眠是不是马上都有救了？
后者在动物实验已经看见了一些希望。2010年，科学家在帕金森模型小鼠中激活一条与运动有关的神经通路，原本行动迟缓的小鼠重新活跃起来。戴塞洛斯团队也曾控制小鼠脑内的多巴胺神经元，让它们在压力实验中出现或减轻低动机、快感缺失等“抑郁样行为”。
这些实验可以帮助科学家一点点确认“帕金森的运动障碍可能和哪条回路有关”“类似抑郁的行为又可能牵涉哪些神经元”，找到这些目标以后，人们可以更加有针对性地研究药物和深部脑刺激等治疗方法。
但从控制一只小鼠，到真正治疗人的大脑，中间还隔着很远。截至目前，还没有患者通过脑内光遗传技术治疗抑郁症或帕金森。
原因也很现实：眼睛本来就能接光，大脑却藏在颅骨里面。
想在人脑里使用光遗传学，如果照搬目前的脑内光遗传方案，就需要递送基因，并想办法在脑内提供光源——放在小鼠身上很常见，放在人身上就是脑外科手术。
更何况，大脑里也没有分别写着“恐惧”“抑郁”“爱情”的几个按钮。
人的情绪和行为往往牵涉很多脑区和生活经验，一次恐惧、一段记忆、一种依恋，往往来自大量脑区和神经回路在不同时间共同活动，还会被身体状态、成长经历和眼下的处境不断改写。光可以打开一群神经元，却不能靠这一群神经元解释一个人为什么悲伤、为什么爱上谁，更无法用几个开关概括一个人的一生。
不过，光遗传学并没有因此一直困在鼠鼠的脑袋里。人类身上有一个地方，恰好绕开了“光怎么照进大脑”这个麻烦。
因为那里本来就是用来接收光的——眼睛。
正常情况下，我们之所以能看见东西，是因为视网膜里有一群专门负责“接光”的细胞。光照进眼睛，它们先把光变成电信号，再把信号一层层传给后面的神经细胞，最后送进大脑。
视网膜色素变性患者的问题，就出在第一步。负责接光的细胞会逐渐死亡，相当于眼睛里的“摄像头”坏了。但后面负责把信号送往大脑的神经细胞，有些还活得好好的。
那能不能让这些原本不负责“接光”的细胞，临时顶上来？
2021年，法国团队真的这么做了。受试者是一名58岁的男性，患视网膜色素变性近40年，治疗前已经几乎失明，只能粗略感觉哪里亮、哪里暗。
研究人员给他的一只眼睛注射经过改造的病毒。病毒在这里更像一辆“快递车”，负责把光敏蛋白的基因送进仍然活着的视网膜神经节细胞。原本不会直接感光的细胞，就这样被装上了新的“感光开关”。
装上开关还不够。这个开关对普通光线并不十分敏感，所以患者还要戴上一副特制护目镜。护目镜先拍下眼前的东西，再把画面转换成光敏蛋白更容易识别的琥珀色光，投到视网膜上。
于是整套流程就变成了：护目镜看见东西→把画面变成特殊的光→改造过的神经细胞接收到光→把信号送给大脑。
几个月的适应和训练后，这名失明多年的患者开始重新“看见”一些东西。当然，他看到的远不是正常视力，更像是重新获得了辨认物体的能力：他能找到桌上的物品，数出大致数量，再伸手摸到它们。走到室外时，他甚至告诉研究人员，自己看见了人行横道的白色条纹。
此后，更多光遗传眼科项目进入人体试验。
目前走得最快的一批，已经开始摸到上市的大门。比如美国的MCO-010，它是一款光遗传基因疗法：通过一次眼内注射，把人工设计的感光蛋白基因送进仍然存活的视网膜细胞，让这些原本不负责感光的细胞重新学会“看见光”。MCO-010使用的感光蛋白对普通环境光更加敏感，它的核心卖点之一就是不一定需要患者一直戴那种专门把画面转成特定光脉冲的护目镜。
它已经完成了正规的后期临床试验。今年9月，美国FDA受理了它的上市申请，目前正在等待批准阶段。
中国也已经有人真正接受了光遗传治疗。
苏州大学附属第一医院的一项早期研究，一共招募了9名晚期视网膜色素变性患者。一年后，其中6名原本还能感觉到光的患者，平均视力提高了大约3行视力表；另外3名已经完全没有光感的患者，也都曾重新感觉到光，其中2人的改善维持到了一年。
而且国内已经不止一支团队在尝试这条路线。苏州星明优健正在开发新一代光遗传疗法，希望通过一次眼内注射，给视网膜里还活着的细胞装上感光能力，让它们接替已经死亡的感光细胞工作。这款疗法叫UGX-202，眼睛原来的“感光零件”坏了，那就想办法让还活着的神经细胞学会接光。已经与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展人体研究，开始验证安全性和初步效果。
另一边，中眸医疗也在做类似的事情。他们开发了ZM-02项目，第一批接受治疗的6名患者已经完成一年的观察，今年8月，这款疗法又拿到了中国药监部门的临床试验许可。
光遗传学离真正“控制人的大脑”还有很远，却已经先让一些失去视觉的人重新看见了东西。
大脑的是很精密的系统——它既可以被还原成分子、通道、电信号，又永远比这些零件加起来更复杂——这或许是大脑最迷人的地方。
而医学的迷人也正在这里。明知道前面还有无数个问题，科学家们依然愿意从一只绿藻身上的蛋白开始，去探寻未知。
二十多年过去，那束最初照向绿藻的光，已经照到了我们此前看不见的地方。
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