血液是怎么形成的?我们可能一直弄错了
2022-06-21 12:43

血液是怎么形成的?我们可能一直弄错了

本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:学术经纬,头图来自:unsplash


我们的血液是怎么形成的?在这个问题上,我们一度信心满满地认为答案早已水落石出:从胚胎期起,由内皮细胞转化而来的造血干细胞持续分化出各种类型的血细胞。成熟血细胞寿命很短,而这些能够长期自我更新的干细胞,确保了新的血细胞源源不断地诞生、取代死去的细胞。


然而,最新《自然》杂志的一项发现有可能改写我们对血液诞生过程的认知。这项在小鼠体内开展的研究发现,在造血干细胞之外,还有一类此前未知的祖细胞可以大量生产血细胞。这项突破不仅让我们重新认识血液的形成,还有望对多种血液疾病的治疗产生深远影响。



 “一直以来,人们相信我们的绝大多数血细胞都来自造血干细胞,”最新研究的领导者,哈佛大学Fernando Camargo教授说,“我们却意外发现,在造血干细胞之外还有另一类祖细胞(progenitor cell)从胎儿时期起,它们生产了大多数的血液;直到成年之后,这类细胞才逐渐减少。


为了追溯活体生物体内血细胞的源头,研究团队使用了他们在两年前开发的一项细胞谱系追踪技术。


这项技术给细胞贴上了DNA“条形码”:利用CRISPR-Cas9基因编辑工具,研究人员可以将独特的遗传序列插入小鼠胚胎细胞中,它们分化出的各类细胞也将携带这组独特的序列。这样,小鼠从出生到成年的整个生长过程,研究团队都能一览无余:他们可以利用“条形码”追踪在不同年龄段,小鼠的各种血细胞都是从哪儿来的。


结果,他们看到了意想不到的情形。在内皮细胞向造血细胞转换的过程后不久,另一类祖细胞开始大量出现。这类新发现的细胞被称为“胚胎多能祖细胞(embryonic multipotent progenitor cell,简称eMPP)


▲在小鼠的胚胎期,红色代表新形成的胚胎多能祖细胞(图片来源:Sachin H. Patel/Boston Children's Hospital)


在追踪过程中,研究人员意识到eMPP的重要地位:在幼年小鼠体内,相比于造血干细胞,eMPP才是血细胞(尤其是与免疫相关的B细胞、T细胞等)的主要来源。而随着年龄增长,成年后eMPP逐渐减少,让位于我们更熟悉的造血干细胞。


Camargo教授说:“造血干细胞产生几乎所有血细胞的思想已经根深蒂固,人们往往不会对此产生怀疑。而在追踪了小鼠体内随时间推移发生的变化之后,我们发现了全新的生物学机制。”


目前,研究者正试图进一步确认这项发现是否适用于人体。一旦得到证实,这种全新的血液生成机制,将为多种血液疾病的机制与疗法提供全新视角。


由于eMPP是幼年小鼠免疫细胞的主要来源,因此它们在成年后的衰减,或许就解释了为什么年龄越大,免疫力会越弱。


▲eMPP出现、随年龄增长减少的过程(图片来源:参考资料[1])


基于这个机制,一条提升免疫力的全新思路开始浮现。“我们正试图解释,为什么这些细胞在中年时逐渐消失,这或许能让免疫系统重返青春。” Camargo教授说。


根据研究团队的猜想,有两种可能的途径:通过生长因子或免疫信号分子延长eMPP细胞的寿命;或是使用基因疗法等手段改造造血干细胞,让它们拥有eMPP的特征。


这项发现还有望改善目前的骨髓移植策略。在小鼠实验中,年轻的供体中eMPP比造血干细胞更常见,它们在移植后产生的淋巴细胞能更好地构建免疫系统、在移植后减少感染。


不过当研究团队试图对小鼠进行骨髓移植时,却发现eMPP细胞只能存活几周。如果能通过基因编辑确保eMPP在受体体内长期存活,这类细胞将有可能成为骨髓移植的更合适来源。


eMPP与血液肿瘤的关系,也有了新的猜想。由于髓系白血病多发于老年人群,而淋巴性白血病多发于儿童,作者猜测前者可能源自造血干细胞,而后者则是eMPP的产物。如果后续研究能够证实这一猜想,科学家将为不同类型的白血病开发针对性的治疗策略。


参考资料:

[1] Patel, S.H., Christodoulou, C., Weinreb, C. et al. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04804-z

[2] New work upends understanding of how blood is formed. Retrieved June 15th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/956053


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