本文来自微信公众号：NeuS （ID：neusmag），作者：郑宸，编辑：光影，原文标题：《肠道菌群与抑郁症，煞有其事还是夸大其词？》，头图来自：视觉中国
“机制难寻，肠道菌群”，生物医学圈内这一流传甚广的诨话，调侃了渐趋火热的肠道菌群研究。人体内250-400m2的肠道表面寄居着数万亿微生物，其多种多样的分泌物及与肠道神经元的相互作用通过脑-肠轴，对宿主身心健康的影响往往被人低估。
近年来，大量研究表明，它们或许是治疗抑郁的潜在靶点。
一、肠道菌群与抑郁的关联
流行病学数据表明，抑郁症患者较健康人有着更高的肠道与消化疾病发病率。科学家们由此出发展开了大量研究，试图厘清与这些疾病密切相关的肠道菌群和抑郁之间的关系。 在2019年发表于《自然-微生物学》的一项研究中，来自欧洲的团队分析了2124人肠道菌群的组成后发现粪球菌属（Coprococcus）与小杆菌属（Dialister）细菌在抑郁人群的肠道中更为稀少，而生活质量更高的人群则富有粪球菌属与普拉梭菌属（Faecalibacterium）菌群[1]。
这说明肠道菌群确实和抑郁存在关联。 相关性毕竟不能和因果画上等号，为了证明肠道菌群确实可以引起抑郁，爱尔兰科克大学的研究人员因而招募了34位重度抑郁患者和33位健康对照，将他们的肠道菌群样本处理后，通过管饲法移植到大鼠消化道中。来自抑郁症患者菌群在大鼠中引发了快感缺失、焦虑症状、色氨酸代谢失调等典型的抑郁症生理和行为变化[2]。该研究在一定程度上说明了特定的菌群组成确能诱发抑郁症状。
肠道菌群与大脑作用的途径
Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour
二、疗法探索
要想通过调节肠道菌群改善抑郁，健康饮食、补充益生菌、粪菌移植或是三种可行的方法。栖居在人体肠道，细菌的生存依赖于我们吃进肚子里的食物，而食物反过来也可以调控肠道菌群的组成。富含纤维、不饱和脂肪酸、多酚和抗氧化物的地中海饮食，是营养学家们眼中有益心血管健康的膳食典范，它是否同样能改善抑郁症状？
在一项152位成年人参与的随机对照试验中，摄入蔬菜、水果、豆类、全谷物更多，不健康零食较少的地中海饮食组在3个月后的测试中抑郁症状显著改善，且效果至少能维持6个月[3]。由于研究表明地中海饮食能够有效调节肠道菌群[4]，参与前文研究的科克大学教授约翰·克莱恩（John Cryan）认为，地中海饮食的抗抑郁功效应归功于其对肠道菌群的调节作用。
与饮食调节相比，通过补充益生菌调节肠道菌群似乎是见效更快的方法。在2018年开展的一项110人参加的随机对照试验中，伊朗的研究人员发现与服用安慰剂相比，口服含有瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）的胶囊8周可显著减轻抑郁症状[5]。
8周较3个月已经有所提升，但益生菌的作用时间能否进一步缩短？今年6月《转化精神病学》报道的一篇论文中，瑞士巴塞尔大学的库罗什·贾法里安（Kurosh Djafarian）领导的团队同样通过随机对照试验证明，在继续常规疗法的同时，短期大剂量地摄入益生菌31天即可显著提升治疗效果，并改变大脑激活模式[6]。该结果也为基于益生菌的抗抑郁药物研发提供了思路。
肠道菌群与大脑作用的途径
Updated review of research on the gut microbiota and their relation to depression in animals and human beings
如果说饮食调节和摄入益生菌还在大众的接受范围内，粪菌移植恐怕会使大部分人望而却步。然而将健康人粪便中的菌群移植到患者肠道中，在恢复肠道生态上效果无疑是立竿见影。
在《国际老年精神病学》和《精神病学前沿》报道的三起临床病例中，一位停止服药的79岁女性在接受了其六岁孙子的菌群移植，四天后精神状态即有所改善，六个月后PHQ-9量表得分恢复正常；另外两位53和58岁的女性在接受粪菌移植四周后抑郁症状有所改善，但仅有一位的疗效维持到了第八周[7， 8]。这些病例给抑郁症的创新疗法研发带来了希望，但要走向主流仍需大规模临床试验的验证。
三、结语
越来越多的研究不断证实，看似相隔甚远的肠道菌群和大脑能通过神经调节、免疫信号、代谢产物和内分泌系统等多种方式相互沟通，但要刻画其全貌却并不简单。
2019年底，首款国产抗阿尔茨海默病创新药甘露特钠获批上市。说明书中该药作用机制尚不明确，但研发团队提出的甘露特钠通过调节肠道菌群间接延缓疾病进展的假说，在发表后却迎来一些学者公开的质疑。
无独有偶，2019年5月30日发表于《细胞》的研究将自闭症患者的肠道菌群移植到小鼠中引发了疾病症状[9]，但两年后其刊载的另一篇论文却认为肠道菌群与自闭症并无直接联系，只是患者的饮食习惯不同导致了菌群多样性下降[10]。
同样的争论是否会出现在抑郁症治疗领域？在对新疗法抱有希望的同时，我们应开展更多的基础研究探明机制，确证结论，避免草率下注造成的资金与时间的浪费。
参考文献
[1] Valles-Colomer M， Falony G， Darzi Y， et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression [J]. Nature microbiology， 2019， 4(4): 623-32.
[2] Kelly J R， Borre Y， O'brien C， et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat [J]. Journal of psychiatric research， 2016， 82: 109-18.
[3] Parletta N， Zarnowiecki D， Cho J， et al. A Mediterranean-style dietary intervention supplemented with fish oil improves diet quality and mental health in people with depression: A randomized controlled trial (HELFIMED) [J]. Nutritional neuroscience， 2019， 22(7): 474-87.
[4] Nagpal R， Shively C A， Register T C， et al. Gut microbiome-Mediterranean diet interactions in improving host health [J]. F1000Research， 2019， 8.
[5] Kazemi A， Noorbala A A， Azam K， et al. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial [J]. Clinical Nutrition， 2019， 38(2): 522-8.
[6] Schaub A-C， Schneider E， Vazquez-Castellanos J F， et al. Clinical， gut microbial and neural effects of a probiotic add-on therapy in depressed patients: a randomized controlled trial [J]. Translational Psychiatry， 2022， 12(1): 1-10.
[7] Doll J P， Vázquez-Castellanos J F， Schaub A-C， et al. Fecal Microbiota Transplantation (FMT) as an Adjunctive Therapy for Depression—Case Report [J]. Frontiers in psychiatry， 2022， 13.
[8] Cai T， Shi X， Yuan L-Z， et al. Fecal microbiota transplantation in an elderly patient with mental depression [J]. International psychogeriatrics， 2019， 31(10): 1525-6.
[9] Sharon G， Cruz N J， Kang D-W， et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice [J]. Cell， 2019， 177(6): 1600-18. e17.
[10] Yap C X， Henders A K， Alvares G A， et al. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations [J]. Cell， 2021， 184(24): 5916-31. e17.
本文来自微信公众号：NeuS （ID：neusmag），作者：郑宸