危险的“核辐射”,也能用来治疗癌症?
2023-04-26 16:25

危险的“核辐射”,也能用来治疗癌症?

本文来自微信公众号:峰瑞资本(ID:freesvc),作者:沈炯,原文标题:《万物皆有正反两面,如何用“核辐射”来做抗癌药? | 峰瑞报告 28》,题图来自:视觉中国


今天这篇报告要讨论的是核药,是与核医学也叫放射医学相关的药物。“核药”的“核”并不是“核酸”的“核”,而是乍听起来让人有点恐惧的“核辐射”的“核”。万物皆有正反两面,“核”也能给身患癌症的人们带来希望。


2018年,诺华子公司研发的核药——Lutathera(177镥氧奥曲肽)获得FDA批准,就是用于治疗胰腺肿瘤。苹果创始人乔布斯曾因为胰腺肿瘤逝世。除了胰腺肿瘤,前列腺癌、脑膜瘤、甲状腺癌和淋巴瘤等肿瘤疾病也能通过核药治疗。


如果我们要从所有学科里面选出一个“交叉之王”,假如放射医学排第二,可能没有其他学科敢称第一。


放射医学是采用核技术来诊断、治疗和研究疾病的一门新兴学科,包含分子影像(PET-CT、诊断性核药)、外放射治疗(质子、重离子治疗)、内放射治疗(治疗性核药)。放射医学几乎涵盖了物理、化学、生物、医学、计算机等学科的知识,是现代科学技术与医学相结合的产物。


近年来,核药在肿瘤治疗以及脑疾病诊治领域逐步释放出潜力,并在精准定量给药、内放外放结合、诊疗一体等方面展现出独特优势,这些优势是传统药物难以具备的。本篇报告重点聚焦治疗性核药,也会涉及部分分子影像和外放射治疗的内容。


我们也会将核药,置于中国大力发展核能的背景下讨论。中国已经超越法国,成为继美国之后,核能发电量全球第二大的国家。按照建核电站数量,中国连续16年居于全球第一。国家也出台了很多利好核药发展的政策,并在核药供应链端发力。


或许此刻,就是我们发展核药的春天。



“谈核色变”,不要抛开剂量谈毒性


可能一提到“核”或者“辐射”,不少人会觉得对身体有害,想到核武器、广岛原子弹爆炸、切尔诺贝利核电站爆炸、福岛核泄漏……


但其实在日常生活中,辐射难以避免。抛开剂量谈毒性,可能并没有太大意义。



很多食物也含有天然的放射性物质,因为含量极其微小,实际上对人体是无害的。目前常用于表示辐射剂量的单位是Sv(希沃特/希佛),它代表了个人所受辐射照射的总伤害。


当你吃香蕉(香蕉里面含有放射性钾元素)、乘坐飞机出行、接受CT扫描等等,都会受到辐射。甚至当你身边睡着一个人,辐射剂量也会增加0.05μSv。


根据国际原子能机构及我国《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》给出的标准,公众照射剂量限值为1mSv/年,单个组织或者器官50mSv。


相当于你一年乘坐500次以上飞机,所接受的辐射量才会超过安全限度。但在生活中要注意的是,经常做X光及CT,辐射量很容易超标。


在辐射剂量单位中,放射性强度、照射量都是物理维度的概念,当量剂量、有效剂量则是生物学和医学的概念。我们重点讲讲当量剂量和有效剂量。


当量剂量:用来表示不同种类和能量的射线,对生物产生的不同影响。当量剂量单位名称叫希沃特(Sievert),简称“希”,符号是“Sv”。实际应用中往往用mSv 、μSv、nSv。


有效剂量:用来表示人体不同组织或者器官对放射性照射的敏感程度。这个单位既考虑了射线种类,也考虑了器官组织权重因子的量。有效剂量单位的专门名称也是希沃特(Sievert),符号是“Sv”。


明确了核辐射剂量单位之后,我们再来讨论,让公众担心的核事故究竟会带来什么样的影响?


我们仍然用精确的定量的视角来看这个问题。对于接触到辐射的人群(例如原子弹爆炸幸存者或接受放射治疗的患者)的流行病学研究表明,剂量超过100mSv,会大大增加罹患癌症的风险。但对于儿童来说,即使是较低剂量(50~100mSv)也可能会提升癌症风险。


挪威空气研究院科学家曾经调查了福岛核事故辐射泄漏的影响,研究发现,人们遭受的直接核辐射量较低。


全球大部分人所受到的辐射剂量约为0.1mSv,日本人受到的辐射剂量有0.5mSv,福岛附近居民在事故发生3个月内受到的辐射剂量最高有1~5mSv。1~5mSv的剂量确实在安全范围内,但这并不意味着可以把带有核辐射的水随意往海里排。


1986年,苏联发生切尔诺贝利核事故。根据俄罗斯估计,清理核辐射污染物的人员接受到非常高剂量的辐射,从10mSv到1Sv不等,平均为120mSv,有85%的人员身体中放射性剂量在20~500mSv。从放射性剂量可以看出,切尔诺贝利核事故对身体影响很大。


2023年3月,《科学进展》杂志的一份研究显示,学者对切尔诺贝利核电站附近生活的302只流浪狗进行研究。按道理来说,在强辐射下,这些狗是不可能生存下来的,结果在这三十多年间,他们不仅活了下来,还传了15代。那核辐射如何影响了狗的DNA突变和遗传?这是一个很好的研究课题。


为什么现在是发展核药的时机?


如今国内的核药赛道火热。中核旗下的同辐以及民营的东诚药业之前就在核药领域布局,成为核药领域的两大巨头。


2022年9月,先通医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液Ⅲ期临床试验,完成首例受试者入组。


2023年1月,恒瑞医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液获得药物临床试验批准。


2023年2月,远大医药全球创新放射性核素偶联药物TLX101中国IND申请获受理。此外,不少创业公司也加入了核药赛道。


国家也出台了很多利好核药发展的政策。2021年,国家原子能机构、科技部、公安部等八部委发布《医用同位素中长期发展规划(2021—2035年)》。2022年,国家药品监督管理局药品审评中心发布了《放射性药品管理办法(修订)》。


国家还在核药供应链端发力。2022年底,中核秦山启动建设中国最大医用同位素生产基地。中广核在四川绵阳也建设了中能回旋加速器(这是一种粒子加速器,用于生产医用同位素)


如果放大视角,核药发展背后,则是中国在核能源上的长期投入与建设。


我们提及新能源时,通常比较关注风光水电。根据国际原子能机构(IAEA)发布的数据,2020年,中国成为仅次于美国的第二大核电生产国。2021年,中国蝉联了第二名。


▲中国在建核电机组数量居全球第一


根据中核战略规划研究总院披露的数据,截至2022年底,中国大陆在建核电机组连续16年位居世界第一位。


因为核电站需要水来冷却,所以必须建在沿海地区。而我国沿海地区经济发达,用电量大。多重因素叠加,中国在沿海地区建设了大量核电站。


在我们看来,国家发力核电的主要原因有两个:


第一,中国第三代核电技术取得实质突破,在建的新核电机组全部搭载第三代核电技术,安全系数和发电能力均有大幅提升。并且,中国在利用核电方面的安全记录非常好,给了中国发展核电的底气。


第二,中国要实现双碳目标,除了发展光伏能新能源之外,核电在节能减排上也将发挥巨大的作用。


虽然核电投入周期长,但减排效果非常可观。目前核电发电量在中国电力结构中的占比大约为5%,预计到2035年,占比将达到10%。


因此,从更广阔的视角来看,核药是在中国发展核电的背景下,诞生的一颗明珠。核药发展中最大的瓶颈就是核素的供应链,很多核素需要由反应堆生产。一个国家反应堆的多少,会直接影响核素供应。


放眼海外,法国是核电大国。跨国制药公司诺华的放射性配体疗法平台,主要是通过收购法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications(AAA),从而逐渐搭建起来的。我们也会在下文展开讲述诺华在核药领域的探索。


“超越宇宙年龄的浪漫”与漫长的核药发展历史



具体讲核药之前,先分享一些核物理知识。与核药关联最紧密的,是核物理中的放射性衰变这个知识点。元素的转换分为聚变、裂变和衰变这三大类。核裂变主要用于原子弹制备;核聚变如今很“热”,人们在研究如何利用可控核聚变带来更多清洁能源。


而核药则是利用了元素的衰变。衰变是指元素自发放射出α、β、γ这些粒子,从一个元素转变成另外的元素。元素周期表中,几乎所有元素都有放射性同位素。


衰变中有个概念叫半衰期,是指放射性核素的原子核衰变至原来数量的一半时,所需要的时间。不同元素的半衰期有长有短,短的可能只有几微秒,甚至更短。


核素的半衰期短,意味着对核药的生产、存储、物流运输提出了极高的要求。


中核集团曾经分享过核药运输的典型场景:


周六凌晨,放射性原料抵达首都机场,专业运输车提前抵达机场,接货后立即运送至生产部门进行生产。


根据相关要求,周六晚上11点后,运输车辆可进入北京六环,核药才能从生产基地发车运输至机场、车站。运输车辆接货后,立即送至用药医院,以确保周一上午医院能准时用药。


有一个冷知识,元素最长的半衰期能有多长?


Bi铋元素的半衰期最长,甚至是宇宙年龄的10亿倍。科学家曾认为铋是稳定元素,不会衰变。后来才发现这个元素的半衰期太长,以至于很难被观测到。所以人们表达爱意的时候,不一定都要用海枯石烂都不会变,也可以用Bi衰变了也不会变。


我们再来回顾一下核药发展的历史。


从1897年人类第一次发现放射性现象至今,已经过了百余年。


当人类发现放射性现象后,就在想如何将放射性用于治疗疾病。1941年,人们首次将碘用于治疗甲状腺疾病。不同人体器官对于放射性物质的吸收程度不同,甲状腺非常容易吸收碘。而另一种元素锶容易富集在骨头,因此被用于治疗转移性骨瘤。


核药进入高速发展期,则要到2000年后。2002年,IDEC公司研发的Zevalin获得FDA批准,这款药用钇90进行放射性标记,治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。2013年,拜耳研发的核药Xofigo上市,用于治疗已扩散至骨骼的前列腺癌。


而让核药在制药界引起轰动的则是诺华。


2018年,诺华子公司研发的Lutathera(177镥氧奥曲肽)获得FDA批准,用于治疗影响胰腺或胃肠道的一类癌症,即神经内分泌肿瘤。


2022年,诺华研发的另一款药物Pluvicto上市,该药物被用于治疗去势抵抗性前列腺癌(mCPRC)


在核药发展历程中,暂时没有出现大的突破性的技术,引爆这个行业。但在漫长的年月中,核药不停地迭代和整合式创新,发展至今。人们越来越意识到,核药在肿瘤治疗中的超级潜力。


核药在肿瘤治疗中的优势



核药的原理与如今风头正盛的抗体偶联药物(ADC)的原理有相近之处。人们通过一个连接器(linker),将靶向的抗体(ligand)以及毒素(payload)连在一起,形成ADC药物。


ADC药物成功之后,激发了人们探索“万物偶联”的热情。人们在想如何利用偶联技术,研发出新的药物类型。


已经有创业公司在探索“万物偶联”,迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物(Antibody-oligo conjugate,AOC)研发的生物科技公司,专注于以偶联方式实现小核酸的肝外靶向递送。


而核药则是把毒素换成放射性核素,核素结合在螯合剂(Chelator)上,再经由连接器,和配体结合,针对靶向目标组织或者器官发挥药效。核药的配体可以是小分子、多肽或者抗体。


但与抗体偶联药物不同,人们不希望核药在体内的半衰期过长,所以更多采用小分子和多肽做配体,缩短半衰期。


在核药领域,诺华的Pluvicto已经成为医药市场里的“爆款”。2022年,Pluvicto的销售额达到2.71亿美元。诺华曾乐观预计该药的销售额峰值将超过20亿美金。



这款核药究竟能起到什么作用?


我们来看一下临床数据。检验药效的最终标准是总生存时间(Overall Survival,简称OS,可以理解为从发病至死亡的时间)


Pluvicto将患者的总生存时间,从用药前的11.3个月变成15.3个月。虽然只延长了4个月,但对去势抵抗性前列腺癌(mCPRC)这种目前接近于无药可用的疾病,已经很有意义了。


在肿瘤治疗领域,很多问题已经被解决了或者在被解决的路上,留下来的都是些“难啃的骨头”,比如晚期、转移、高复发、耐药的肿瘤,还有一些特殊部位的肿瘤。


而去势抵抗性前列腺癌就属于这种难啃的骨头。


前列腺癌被称为“老男人的癌症”。根据付振涛等学者的研究,50岁是前列腺癌发病的分水岭,超过50岁,前列腺癌的发病率开始飙升,而到了80岁,患前列腺癌的概率几乎是30岁的5000倍。


WHO国际癌症研究机构统计显示,2020年,全球新发前列腺癌141.4万例,发病率仅次于乳腺癌和肺癌,位于第3位。


但为什么很多人得了前列腺癌症也没有大碍?因为前列腺肿瘤生长得很慢,不少男士“带瘤生存”,可能直到去世,也没有意识到自己得了癌症。


根据《Nature》等期刊公布的研究显示,一些法医给男性做尸检时,会发现他们得了前列腺癌,60~74岁男性组的前列腺癌检出率高达64%,明显高于其他肿瘤同年龄组。


这种扩散慢也给治疗带来了困难。杀肿瘤的方法通常是化疗,化疗利用的就是细胞的快速增殖特性。但如果癌症细胞在身体里潜伏不动,逐渐转移到身体各个部位,就很难被杀死。


患者如果得了去势抵抗性前列腺肿瘤(mCPRC),即使身体几乎不产生雄激素,肿瘤和转移瘤都会继续生长。


核药在前列腺癌症治疗中发挥了重要作用,它的杀瘤机理不同于化药,是物理杀伤。核药通过靶向贴近癌细胞,用α或β射线打断DNA双链,来杀伤细胞。


核药设计的关键:精确的平衡


核药的设计和ADC药物有很多相似之处,比如配体、连接器和核素的选择都有很多讲究。但核药也有很多独特性,比如,在配体的选择上,ADC药物都是用抗体,但核药的配体包括小分子多肽、抗体、微球等多种形态。


抗体虽然容易被筛选到,有比较好的结合位点,但体积大且半衰期长,并会限制肿瘤的穿透,我们药物设计肯定不希望放射性核素在体内游走一两个月,把人的五脏六腑全部照射一遍,而是希望核药在精准杀灭靶细胞后,尽快排出体外。


如果用抗体做靶头,就需要通过工程化设计改造抗原结合域或者可结晶段,调节抗体PK(药代动力学),获得最优的组合。


目前核药常用的配体是小分子或多肽。小分子和多肽由于分子量较小、血液半衰期较短,肿瘤穿透能力较强等优势,但也存在一定的肾脏毒性。此外,小分子和多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。


同样,核药分子在体内不同组织器官的代谢情况非常关键。好的药物设计希望能让核素在病灶部位富集滞留,而在其他组织尽快代谢。



上面这张图是诺华研发的核药的分子结构图,诺华就是采用小分子多肽来做配体。


核药如何做到个性化定量给药?


在临床治疗中,不同患者对药物的治疗反应是有差异的,同样的疾病,可能不同的病人会选用不同的治疗药物,或者即使选用了相同的药物,剂量也不相同。


但一般药物很难实现个体差异化给药,所以上市药物的最终优化剂量都是在安全窗内的最大公约数,而核药因为是物理治疗,所以临床上可对每个个体建模,理论上能实现个性化定量给药,这是非常具有突破性的。


为什么核药能实现个体化定量给药?


核药有放射性,可以和临床上的PETCT(计算机断层扫描)结合起来,对病灶靶区进行定量建模和数值计算。因为PETCT和核药都是基于放射性的,所以CT对组织器官的放射吸收测量值可以直接用于核药剂量的定量计算。


在诊断前,通过核医学分子影像,可以查看人体的病灶分布。在诊断过程中,结合PETCT,对不同组织器官中放射性活度的分布及变化情况进行显像定量。


再通过放射剂量学,研究各组织器官的放射性活度或吸收剂量,作为药效学评价指标。而靶病灶的吸收剂量,可通过专业软件(如OLINDA)中的数据模型计算出来。


当然要真正实现个性化的定量给药,还需要进一步通过临床积累大量的组织器官吸收代谢数据进行矫正,才能最终实现个性化精准给药。


为什么核药发展受制于供应链?


除了选择配体,核素本身也会对核药产生至关重要的影响。


之前我们在讲衰变时提到,某些原子的放射性衰变会生成另一种核种的原子,并释放出α粒子、β粒子或微中子等粒子。


α、β这两个粒子在能量和射程上有很大区别。α粒子能量非常高,但射程非常短,只有几微米,差不多就是一两个细胞的大小。β粒子的能量相对较低,射程相对较长,在毫米级别。



相较之下,α粒子更有潜力。


因为α粒子的作用距离非常短,可以避免误伤其他组织。另外,α粒子的能量很高,一个α粒子可以把DNA的双链全部打断,但β粒子只能打断单链。而细胞拥有自我修复能力,当单链被打断后,细胞可以很快修复。


如果β粒子作为核素,就要有足够的量,把DNA链打断。α粒子也有劣势,最大的劣势在于,α粒子没办法在体内成像,因为它的射程太短了,很难被捕捉到,但目前也有解决的办法。


两类粒子的生产方式区别也很大。如果要生产α粒子,需要借助核反应堆,这给核药的研发与生产带来巨大困难,全球的核反应堆数量是很有限的。而生产β粒子,只需要用到加速器。


整体而言,核药发展得并不快。核药发展缓慢跟核素供应链受限有很大关系。元素周期表里面,数值比较大的、富含较多中子的元素,通常需要核反应堆,才能制备出核素。


全球范围内的放射性核素依赖于极少数的研究用反应堆制备。这些研究用反应堆建堆时间久远、维护成本高、年产量低,并且面临废物处置难的安全性问题。不少反应堆计划于2025年前后关闭,将造成永久性减产。


并且近年来,全球许多地区弥漫着恐核情绪,人们一方面不希望核武器扩散,另一方面则由于切尔诺贝利、福岛核事故,使得部分国家关闭了很多核电站。2023年4月,德国关闭最后三座核电站,正式告别“核电时代”。而早在2011年,由于民众反对,意大利政府宣布放弃核能。


诊疗一体和内外放结合


讲完核药,我们再来讲核分子影像。过去10多年,CT和PETCT高速发展,当这两类技术与核药结合起来,能够展现出更全面的组织结构及分子生物学信息。


核药可以通过同一个靶头,搭载不同的核素,实现放射性核素显像与内放射治疗相结合。比如,诺华的Pluvicto(177Lu-PSMA-617)搭载68Ga镓显,从而显示肿瘤在病人体内的分布,帮助医生在术前全面分析病人的全身肿瘤负荷,术后进行监测和定量分析和评价。


核医学除了作为分子影像虚拟活检被广泛应用于肿瘤,在神经生物学领域,也被做为诊断的金标准,如被用于诊断阿兹海默症等,在临床上,需要PETCT结合核医学分子影像,来检测和诊断各种脑疾病。


为什么核医学分子影像被设定成神经生物学领域的金标准?


因为如果仅仅从定量的角度,你很难根据量,区分出正常人、轻度认知障碍以及阿兹海默症患者。因为除了定量,还需要看脑组织结构和功能分布,比如大脑里的海马体组织,轻度认知障碍以及阿兹海默症患者的分布有很大区别。仅靠单分子的定量信息,不一定能掌握全面的信息。


核药除了诊疗一体化的优势之外,近几年,在外照射领域,质子、重离子这些治疗方法发展得很快,甚至还出现了生物引导放射治疗这类突破性技术。


生物引导放射治疗把PETCT、质子加速器完全整合起来。当你在进行PETCT检测的时候,设备能够实时显影,告诉你肿瘤的位置,同时,还能够用质子加速器,打出放射线,对肿瘤精准打击。


质子加速器这类大型设备与核药的同步发展,也让内外照相结合的治疗方案,越来越成为可能。未来,人们有可能用外照射解决大块肿瘤,而用核药杀伤小块或游离的癌细胞。



总结:核药的优势与面临的挑战



总结来看,为什么核药变得越来越重要,它的优势是什么?


核药的核心优势是精准治疗,具体表现在:


第一,独具特色的可视化诊疗一体。


比如我们刚刚提到的生物引导放射治疗,检测和治疗的过程是一体的。


第二,实现个性化精准给药。核药可以根据患者在诊断的前、中、后阶段,以及手术后,为患者提供定量、精确的评估和用药。


第三,物理杀伤对耐药、联用有优势


核药是对癌细胞进行物理杀伤,相比于传统药物,在耐药性上有很大优势。并且,核药还能与化疗、免疫疗法联用,因为这些疗法的杀伤机理不一样。


第四,内放、外放相结合。


对于一些癌症晚期患者,可能他全身都分布着肿瘤细胞甚至是肿瘤块,这种情况下,很难给病人动手术,用传统的药物也很难根治。这时,可以用外放的方式,用质子加速器把肿块打烂,如果体内还有残存的肿瘤细胞,可以再用核药从内治疗。临床上也正在用这种内外结合的方式。


如今核药还面临不少挑战:



第一,资质监管门槛高。放射性药品的经营、运输、进口、生产及使用等所有过程均有相关部门的严格管控,由药监部门及国防科工委、交通部门、卫健委、海关等多部门管理。


第二,核素供应链紧张。由于国内医用核素生产的反应堆匮乏,核素供应基本依赖进口。并且,核素有半衰期,过了半衰期后就无法使用。


第三,核药人才供给不足。核药属于交叉学科,涉及方方面面的知识,但国内具有交叉学科背景和产业经验的人才较少,国内最早活跃的核药产业人才大多来自高校和医院。


虽然发展核药面临重重挑战,发展核药是“正确而非容易的事”。核药在肿瘤治疗以及脑疾病诊断治疗的潜力有目共睹,我们期待与更多致力于发展核药的创业者相遇。


本文来自微信公众号:峰瑞资本(ID:freesvc),作者:沈炯

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