本文来自微信公众号：世界科学 （ID：World-Science），作者：蒋育婷、黎杰、袁逖飞（上海交通大学医学院附属精神卫生中心），题图来自：视觉中国
1943年4月16日，瑞士药物化学家阿尔伯特 · 霍夫曼（Albert Hofmann）在实验室工作时不小心将一些药粉洒到了手上，随后他很快出现迷幻状态，大约过了两个小时后这种状态才渐渐消失。这些药粉是他在研究一种可以刺激呼吸和循环系统的药物时，无意中利用麦角中所含的麦角胺、麦角新碱合成的。
为了再次探知这种奇异的感觉，19日，霍夫曼有意服用了非常小剂量的该药物，30分钟后迷幻状态再次出现，于是无法再继续工作的他骑上自行车飞奔回家，清醒后霍夫曼详细描述了他的体验：
“在我的视野里，每一样东西都是摇晃失真的，就像在哈哈镜中被扭曲的那样。我还有不能移动的感觉。这种晕眩和昏厥的感觉在一段时间里变得非常强烈，我不能站立，不得不躺到沙发上。我四周的一切变成更加恐怖的状态。屋子里的所有东西都在旋转，这些熟悉的物品和一件件家具都变成荒诞恐怖的样子，它们不停地移动，栩栩如生就像被一种不安定的内力所驱使。我几乎没能认出我的女邻居，她似乎变成了一个恶毒阴险的巫婆，戴著五颜六色的面具。”
至此，第一个人工合成的致幻剂麦角酸二乙基酰胺（LSD）的致幻作用被发现，这一天也被称为“自行车日”。
不过，致幻剂并非霍夫曼的首创发明，以大麻和南美洲亚马孙雨林的“死藤水”为代表的自然来源致幻剂已被人类使用了数千年。在漫长的历史实践中，致幻剂的其他作用逐渐被发现。
近代以来某些致幻剂如大麻、LSD逐渐被用于娱乐，并因此在许多国家被列为管制药物。
然而近年，越来越多的科学家和医学专家开始关注致幻剂对于疾病，尤其是精神障碍的治疗作用。并且随着药物化学和生物医学的发展，在现有致幻剂基础上开发低致幻、非成瘾和疗效更好的致幻剂类似物成为可能。现代科学正在让致幻剂从“脱缰的猛兽”向着可控的工具演变。
什么是幻觉和致幻剂？
医学上将幻觉定义为在没有客观刺激作用于相应感官的条件下，而感觉到的一种真实的、生动的知觉。简而言之就是看到、听到、感觉到不存在的事物。幻觉是精神分裂症等精神疾病的典型症状，但绝不是只有精神障碍患者才存在幻觉。
正常人在特定条件下也会出现幻觉，例如当我们期盼亲人早点回家，耳畔就仿佛传来脚步声和敲门声。事实上是，大多数人都曾经有过幻觉的体验。
近年来科学界有观点认为幻觉和正常感知觉一样是大脑对外界信息重构的结果。例如2017年《科学》杂志中一篇文章就提到：
“当我们和世界交互时，并不只是被动地通过眼睛和耳朵感知感官输入。事实上，我们在头脑中建立了一个模型，来预测会出现什么。当这些预期没有实现时，有时可能会转化为幻觉。”
因此，某种意义上来说幻觉不仅不是“洪水猛兽”，甚至可以说是正常大脑运行的生物学过程。
致幻剂是指影响人的中枢神经系统，可引起感觉和情绪上的变化，对时间和空间产生错觉、幻觉的天然或人工合成的一类物质。按照是否作用于5-羟色胺（5-HT）受体可分为经典致幻剂和非经典致幻剂。
具有5-HT2A受体激动作用的致幻剂被称为经典致幻剂，如赛洛西宾、LSD和麦司卡林等；不作用于5-HT2A受体的致幻剂称为非经典致幻剂，包括大麻、亚甲二氧甲基苯丙胺（MDMA，即“摇头丸”）。
在作用于5-HT2A受体的经典致幻剂中，按照核心结构不同可以再分为色胺、苯烷基胺和麦角碱三类。
色胺类的代表性物质为赛洛西宾和二甲基色胺（DMT）。前者是“神奇蘑菇”的有效成分，近年来被发现有抗抑郁、减少酒精成瘾等作用；后者则是南美洲“通灵饮料”死藤水的有效成分。
麦角碱类的代表物质为LSD，即“自行车日”的主角物质。
苯烷基胺类的核心结构比较简单，代表性物质包括二甲氧基溴代苯丙胺（DOB）和二甲氧基甲基苯丙胺（DOM）。
致幻剂的前世今生
早在数千年前，人类便开始主动使用致幻剂。根据2019年发表在《科学进展》（Science Advances）上的一项考古研究，有直接证据表明早在至少2500年前，帕米尔高原的居民就开始使用陶器加热大麻进行致幻活动。
在人类社会早期，致幻剂主要被用于宗教仪式。例如南美洲萨满仪式中会让人们集体饮用由卡皮木和死藤混合煮制而成的死藤水，这一过程被认为“有利于与神灵交流”。在此基础上，致幻剂如死藤水和神奇蘑菇被巫医们用于缓解疾病带来的痛苦。此外，历史上还出现过一些与致幻剂相关的历史事件，例如16世纪发生在美国臭名昭著的塞勒姆审巫案：
美国塞勒姆镇一个牧师的女儿突然得了一种当时叫作“跳舞病”的怪病。人们认为这是巫术所致，是村里的黑人女奴蒂图巴和另一个女乞丐，还有一个孤僻的从来不去教堂的老妇人施展的巫术。人们对这3名女人严刑逼供，最终先后有20多人死于这起冤案中，另有200多人被逮捕或监禁。
但事实上，这起事件的元凶是人们误食了麦角菌感染的大麦，摄入致幻物质导致了所谓的“跳舞病”，而非所谓巫术所致。
近两个世纪，尤其是霍夫曼合成LSD以后，致幻剂作为治疗和娱乐药物被广泛应用。到1960年代已经有多项临床试验试图研究LSD和赛洛西宾等致幻剂对于精神疾病的治疗作用。然而，随着美国等多个国家将致幻剂列为管制药物，从1970年代开始致幻剂相关研究沉寂了数十年。
近十年来，随着药物化学和生命科学的进步，科学界再次被致幻剂的神奇作用所吸引，致幻剂不仅被认为有巨大的治疗潜力，而且有助于帮助我们认识意识的本质和大脑的工作模式。在此期间，致幻剂相关的研究迅速复兴，并且已经取得了一些振奋人心的研究结果。
“迷幻之旅”背后的神经科学原理
1950年代，一位美国的精神科医生奥斯卡 · 简尼格（Oscar Janiger）曾经让某位艺术家服用50mg的LSD，并让他在服药后每隔一小时为这位医生画一幅画像。在接下来的9幅素描中，线条由平静到粗犷到炸裂，轮廓由稳定到很快变形，表明艺术家对现实的感知已经出现了扭曲，并且随着药效发作愈演愈烈。
这样奇幻的体验与我们大脑中的神经递质5-羟色胺有关。大部分我们前面提到的致幻剂，包括LSD、赛洛西宾都属于5-HT受体激动剂，主要通过与5-HT2A受体结合，激活下游通路，产生一系列生理反应，从而不需要依赖眼耳口鼻，可以绕过感官直接产生知觉。5-HT2A受体的激活也与许多高级智能活动相关，因此服用致幻剂之后也会产生广泛的情绪、认知、意识活动的改变。
不同的人服用同一种致幻剂后可能会看到不同的景象，这主要与个体的经验和经历有关。那不同的致幻剂是否会产生不同的幻觉体验呢？
美国一位疯狂的艺术家布莱恩 · 桑德斯（BryanSaunders）从1995年开始尝试吞下各式各样可能产生幻觉体验的毒品和药物，并在每次使用后画下一幅自画像，20多年来创作了超过8000幅画像。
在进食了迷幻蘑菇之后，对听觉和感觉会变得敏感，画像的色彩看起来异常缤纷，线条扭曲，像是进入了迷幻瑰丽的世界。而服用可卡因的自画像线条粗放，画面张力十足，看起来整个人精力充沛，兴奋得像是要爆炸了一样。
不同致幻剂产生不同致幻效果的原因可能有两个：一是不同致幻剂分子与不同的受体结合。尽管我们初步认为致幻剂主要作用于5-HT2A受体，但色胺类和麦角碱类结构致幻剂的效应可同时由5-HT1A和5-HT2A受体介导。
有研究表明，部分致幻剂，如二甲氧基碘代苯丙胺（DOI），在低剂量时主要激活5-HT2A受体，但在高剂量时会激活5-HT2C受体，产生与低剂量激活相反的效应。
另一方面，尽管不同致幻剂分子都结合5-HT2A受体，但可通过激活下游不同的通路发挥不同的作用。这也为后续科学家改造致幻剂分子提供了新思路。
5-HT2A受体在中枢神经系统分布广泛，主要高密度分布在大脑皮层区域，尤其是大脑前额叶皮质第V层锥体细胞群。这或许能解释为什么致幻剂激活了5-HT2A受体诱导的神经可塑性变化，会在高级脑功能上被感知。大多数谷氨酸能神经元表达5-HT2A受体，5-HT2A受体激动剂可诱导谷氨酸的异常释放。
有研究证明，与服用安慰剂组的大脑网络相比，致幻剂作用下大脑功能的整合程度大大提高，不同大脑神经单元之间的交互明显增多。这种大脑网络整体性的改变，不同于传统药物只作用于局部脑区或特定神经环路，致幻剂在更高维度上将生物学基础与心理现象整合起来，从而带来一种心理上超然体验的改变。
致幻剂：精神疾病治疗的新希望
从霍夫曼的第一次LSD之旅之后，公众对致幻剂的兴趣也日益提升，许多艺术家借助致幻剂寻找创作的灵感。
作家凯鲁亚克（Kerouac）服用致幻剂后，在持续亢奋的状态下一口气写完12万字的《在路上》，并催生了美国1960年代的嬉皮士运动。甲壳虫乐队的迷幻摇滚音乐也与成员的药物滥用不无关系。并且由于生产、销售和使用都缺乏监管，致幻剂的负面效果一度造成政府和社会的恐慌，在1970年代被全面严格禁止。
诚然，它的致幻作用、潜在的成瘾性和副反应令人闻之色变。但实际上，致幻剂在引起科学家注意之初，就被认为具有治疗精神健康疾病的潜力，并衍生了多项研究。在被禁之后，大批研究人员并不甘心致幻剂的临床价值被埋没，在他们的不懈努力下，近十年来，被“打入冷宫”的致幻剂终于又能重见曙光。
2016年卡哈特-哈里斯（Carhart-Harris）教授及其团队在《柳叶刀-精神病学》（Lancet Psychiatry）上报道了一个用赛洛西宾治疗难治性抑郁症的小样本临床研究，在两次连续用药之后，患者的抑郁症状明显改善，效果持续三个月以上。后来，他们又让健康被试者在监护的情况下，服用致幻剂后进行脑功能影像学扫描，结果发现被试者大脑中，默认网络（DMN）中的血流逐渐减少。
卡哈特-哈里斯认为DMN发生的这种深刻而有意义的改变表明，迷幻药就像一个重启按钮，降低了DMN的活跃程度，通过打破大脑惯常的活动模式来改变固有的思维方式，从而对某些精神疾病如抑郁症、强迫症具有治疗作用（图“致幻剂提高大脑整合度”）。
2019年卡哈特-哈里斯在伦敦帝国理工大学成立了世界上首个致幻剂研究中心，致力于研究致幻剂在心理健康中的作用，以及作为探索大脑意识基础的工具。
致幻剂提高大脑整合度
如今致幻剂相关的临床研究有两个问题值得关注：传统药物不能治的精神病，致幻剂能不能治？传统药物能治的精神病，致幻剂能不能治得更好？
相对于传统抗抑郁药物束手无策的难治性抑郁症，研究已经证明致幻剂具有很大的应用空间，而对于传统药物有一定疗效的抑郁症，致幻剂呈现出短期内起效快、疗效更持久、副作用小等优势。2019年美国食品药品管理局（FDA）已经批准将赛洛西宾用于治疗药物抵抗性抑郁症。
除了抑郁症研究，致幻剂用于治疗其他精神疾病的研究也在世界范围内如火如荼地进行着，其中创伤后应激障碍（PTSD）和酒精使用障碍已经在临床研究中获得了肯定的证据。
2021年《自然-医学》（Nature Medicine）报道了一项用于辅助治疗PTSD的三期临床实验，结果显示MDMA的治疗效果非常好，甚至可能优于目前最常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类药物，并且其安全性和耐受性也良好。
2022年一项发表在《美国医学会杂志-精神病学》（JAMA Psychiatry）的研究发现，与安慰剂组相比，接受32周致幻蘑菇提取物赛洛西宾治疗的患者后期酗酒程度显著降低，提示致幻剂与心理治疗联用对酒精成瘾的具有长期治疗效果。
但需要指出的是，致幻剂从科学研究真正走向临床应用仍然有两个最重要的问题亟待回答。
首先，关于致幻剂治疗精神疾病的机理目前没有确切的答案。尽管近年来科学家已经进行了大量的探索，并取得了诸多进展。
有研究表明致幻剂进入大脑后，能引起树突棘密度持续增加，使神经信号传递效率大幅提升；处于精神疾病状态的大脑各区域往往协调性下降，而致幻剂通过增加大脑功能整体性，使其“齐心协力”，从而达到治疗效果。
还有一部分人认为，致幻剂使大脑进入一个开放的状态，增强使用者的心理可塑性，从而增强心理治疗的效果。
但是这也带来了第二个争议，即致幻剂发挥治疗作用中致幻效果是否是必须的？
虽然致幻剂在生理上的副作用较小，且通常是暂时性的，但是致幻剂使用后带来自我知觉异常、感觉混杂、情绪过山车等问题，部分个案报道服用致幻剂后出现了惊恐、暴力念头和自残行为。因此致幻剂机制的复杂程度和致幻副作用使其在推向临床时存在一些阻力。
面对第一个问题，鼓舞人心的是，现在以及未来很长一段时间，针对致幻剂机制的研究必将呈现爆发式增长，而许多新技术的出现让致幻作用有迹可循。
高密度脑电、高密度磁共振等观测技术和脑深部电刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）等神经调控技术让我们未来可以高时间、空间分辨率地研究致幻过程中的脑功能变化。再结合透明脑、单细胞精度钙成像等动物实验新技术，以及机器学习等高通量分析技术，我们的愿景是让“神奇”的致幻作用在神经机制上有迹可循。
而第二个问题，致幻剂“疗效”与“副作用”的分离已经不再是天方夜谭。自2020年开始，许多研究人员，通过改造小分子药物，使致幻剂结合5-HT2A受体后，选择性只激活抗抑郁作用的下游通路，而不产生致幻作用。
结语
致幻剂的历史可以从远古时代的萨满“通灵”之水追溯到1943年人类第一次有意识地使用人工合成致幻剂，随后经历了长达数十年的“冰封时期”，近年来又因其对精神疾病的巨大治疗潜力重回大众视野。尽管围绕在它身上的许多谜团还未解开，但所有药物的应用都是一把双刃剑，随着越来越多科学研究的开展，以及药品生产和应用的精细化管控，我们有理由相信，假以时日，致幻剂作为一种极具前景的物质将在精神疾病的治疗乃至神经科学和心理学研究中掀起一场革新的风暴。
本文根据笔者在上海市科学技术普及志愿者协会主办的 “海上科普论坛”上的报告撰写而成。
本文来自微信公众号：世界科学 （ID：World-Science），作者：蒋育婷（上海交通大学医学院附属精神卫生中心博士生）、黎杰（同前）、袁逖飞（单位同前，教授）