科学家称“任何细胞都可以是干细胞”
2019-04-07 16:43

科学家称“任何细胞都可以是干细胞”

在过去的三年里,荷兰胡布勒支研究所(Hubrecht Institute)的研究人员一直在竭力编目和标记在小鼠心脏中发现的所有增殖细胞,以期找到所谓的心脏干细胞。理论上,那些难以找寻的细胞能够修复受损的心肌,因此找到它们将能带来巨大的回报。


但事实上,这场在数十年里让大量实验室卷入其中的搜寻一直存在着激烈的争论,最近更是曝出了30余篇论文因伪造数据而被撤稿的丑闻。胡布勒支研究所的团队计划于本周在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发布他们的研究结论:根本找不到心脏干细胞存在的证据。


这一结论证实了该研究领域一些人长久以来的怀疑,并直击一个更深层次问题的核心,也就是干细胞意味着什么。


随着更加复杂的技术向我们揭示细胞群的可塑性和异质性有多强,一些研究人员已经转变了看法,他们之前把“干性”(stemness)看成是一种细胞类别的决定性特征,而现在他们将其视为很多类型的细胞都能执行或促成的功能。


干细胞的前世今生


上世纪50、60年代,研究人员最先在骨髓中发现并描述了干细胞,他们的初衷是研究二战后辐射暴露的影响并加以治疗。


这些造血干细胞非常稀有,分裂缓慢,而且同时具有自我更新和分化成其他各种类型血细胞的能力。它们维持着人体血细胞的储量,并帮助人体应对损伤。当受到辐射照射时,干细胞会凋亡,而身体没有办法进行补充——不过,骨髓移植(骨髓中含有干细胞)能够让造血系统再生。



由于干细胞跟机体愈合及复原存在着密切关联,寻求各种疾患和病症治疗方法的研究人员和医生对其他身体组织中的干细胞孜孜以求。


然后,这个故事变得更加复杂起来。


研究人员在全身其他成体组织中找到了干细胞,包括皮肤、毛囊、肠道,几个月前还刚刚确认骨骼中也有干细胞。这些干细胞也具有自我更新能力,并能够分化成其所在组织的各种类型的功能细胞。但除此之外,它们看上去跟血液干细胞有着很大的区别。它们表达不同的基因,表现出不同的蛋白质和表面标志物,分裂的方式和速度也不一样。


在上世纪90年代,科学家成功分离出胚胎干细胞,它们比成体组织中的那些干细胞还要强大,拥有分化成身体所有细胞类型的能力。大约在同一时间,科学家开始研究癌症干细胞可能在肿瘤生长中发挥的作用。2006年,研究人员成功地将已经分化的结缔组织细胞转化为诱导性多功能干细胞(iPSC),后者跟胚胎干细胞一样多才多艺。这个结果表明,细胞干性是可以被诱导出来的。


然而,据最近刚发表了有关心脏干细胞论文的分子遗传学家汉斯·克莱弗斯(Hans Clevers)称,笼罩在这些研究发现之上的是这样一个假设,即身体各处的干细胞像骨髓中的造血干细胞一样,是“一种珍贵的、天生的、神奇的实体”。他说,事实上,科学家最初通过造血干细胞获得的见解影响了他们思考其他组织中干细胞的方式——有时候,那些思考方式甚至受到了很大的限制。


“任何细胞都可以是干细胞”


经常遭到忽视的一点是,“很多组织可以非常巧妙地修复自己。”克莱弗斯说,“并不存在什么既定的策略。”在血液中,小小的干细胞群是唯一的再生手段,但在那些实体组织中,情况并非总是如此。


实体组织中的干细胞有所不同,比如它们的分裂速度往往更快;而且由于它们会表现出独特的分子特征,所以研究人员必须使用特定的方法进行识别。需要依赖于组织特异性标记物进行识别(倒不是所有干细胞都非得如此),这正是人们对心脏干细胞是否存在产生如此多争论的原因之一,也是为什么研究人员仍然难以确定其他类型干细胞的原因。



此外,当实体组织中的干细胞遭到破坏时,那些组织中更加特化的细胞往往能够恢复到类似于干细胞的状态,自行接管修复功能。因此,细胞比我们先前认为的更具可塑性,它们的身份并非一成不变。


“有越来越多的证据表明,即使没有我们所认为的经典意义上的干细胞群,我们的身体也可以独立地对损害做出反应,”来自哈佛医学院(HMS)和麻省总医院(MGH)的血液学家兼干细胞研究员乔纳森·霍格特(Jonathan Hoggatt)说。


“我们必须持更加开放的心态,更多地接受这样一个事实,即原则上任何细胞都可以是干细胞。”

——胡布勒支研究所,汉斯·克莱弗斯


这已经在一系列器官中得到印证,包括肾、肺、胃和肠道。也许最引人注目的是,一些组织(不止是心脏)似乎不存在干细胞群。作为高效器官再生的典范,成体肝脏就没有干细胞;相反,肝脏中已经分化的细胞可以在有需要时像干细胞一样发挥作用。克莱弗斯表示:“从本质上讲,肝脏中的每个细胞都拥有充当干细胞的潜力。”


因此,“相较于找到单个干细胞,搞清楚特定组织是如何发挥其干细胞功能的要更加有用,”他说。各种细胞贡献自己力量来维持组织的方式构成了干性,并不是特定于任何一种细胞类型或实体。如果一味地研究“真正的”干细胞应该是什么,而不是想到它们有着更加宽泛的定义,无疑会阻碍科学的进步。


事实上,研究人员发现,即使是那些所谓的“真正”干细胞,它们的效力和行为方式也各不相同。“我们了解到,在我们此前认为相当同质化的细胞群中其实存在着更多的异质性。”霍格特如是说。


干细胞VS再生治疗


随着干细胞和那些已经开始分化并执行特定功能的细胞越来越难以区分,我们或许有必要重新审视较早的研究。


美国国立卫生研究院(NIH)专注于骨骼系统研究的生物学家帕梅拉·罗比(Pamela Robey)认为,新发现的骨骼干细胞实际上可能是祖细胞——它们是干细胞稍稍分化之后形成的子代。罗比提出,真正的骨骼干细胞更为罕见,我们仍然需要进行鉴别。“我们很容易相信自己找到了一种真正的干细胞。”她说,“而实际情况可能并非如此。”



这有时会导致争议,尤其是当涉及到所谓的间充质干细胞时——这是一种具有多向分化潜力的多能细胞群,最初从骨髓中提取而来,尽管它们并不会制造血细胞。目前,大多数研究人员认为它们根本不是干细胞(而且,很多人已经不再称呼其为干细胞),但关于它们是什么、发挥何种作用的认知,曾经有过一段混乱的历史,罗比说,这种状况“为滥用做好了准备”。未经批准的干细胞诊所利用其存在争议的地位,使用无效、未经验证且可能存在危险的疗法对成千上万的患者实施治疗。实际上,美国食品和药品管理局(FDA)只允许使用已经得到确认的干细胞进行数量屈指可数的干细胞治疗,而且那些治疗都涉及某种形式的骨髓或血细胞移植。


不过,对遵章守纪的科学家而言,更宽泛的干细胞定义对医学研究来说可能是个好消息:这意味着再生治疗不需要仅仅针对不一定存在的干细胞群。相反,科学家可以对那些具有某种干细胞特性的已分化细胞加以利用。一些人已经提出,在创制涉及活细胞的新药时,不应该再把干性视为一个因素。“那让事情变得简单,”克莱弗斯说。


他补充说,展望未来,“我们必须持更加开放的心态,接受这样一个事实,即原则上任何细胞都可以是干细胞。”

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