何以解忧,炸鸡啤酒:奖励机制如何缓解我们的压力
2019-06-27 09:51

何以解忧,炸鸡啤酒:奖励机制如何缓解我们的压力


本文来自微信公众号:神经现实(ID:neureality),作者:孙文智,整理:阿澈、小葵花,标题图来自视觉中国




大家好,今天的演讲涉及两个层面,第一,我想和大家探讨一个和我们的生活息息相关的生物学问题;第二,我想让大家了解,科学是如何做出来的,让大家走近科学,减少对科学的陌生感。


在社会中,我们经常要面对新的环境,例如从大学毕业,走上工作岗位,这是身份的转换、生活环境的转换。在转换的过程中,身体会有一些变化,要针对转换做出调节,这种调节就叫应激。


农耕时代,人类原本过着“日出而作,日落而息”的生活,包括在更古老的“采摘的时代”,人类都不需要考虑更长远的事情。到了现在,大家都变成了社会动物。每天要工作,上班堵车,公司要签到,偶尔生病……这些都是现代人要应对的问题,可以说,我们生活在非常苦闷的年代。那么,如何游刃有余地、幸福地生活?如何应对压力,如何调节自己的情绪?


另外,大家可能也发现了,越来越多的人患上了精神疾病,较重的精神疾病患者可能会自杀,这和现代人的生活方式也有关系。如果能了解相关知识,是不是可以避免这种情况的发生呢?


什么是应激?



请大家看这张非洲大草原的照片,这是一张非常和谐的图片,有黄黄的草原,有树,远处有乞力马扎罗山,还有一个斑马大家庭,小斑马依偎着斑马妈妈,这是非常美好、和谐的场景,生活就应该是这样的。


斑马的大家庭旁住着一家邻居——狮子。狮子家庭中,狮子爸爸有几位妻子,还有很多可爱的小狮子。这也是一个和谐、美好的家庭,相亲相爱。



但是,如果两个家庭碰在一块了呢?要是大家看过《动物世界》,就会熟悉接下来的剧情:狮子主动进攻,继而演变成追猎与逃跑——狮子妈妈要努力抓住斑马,把肉带回家;但斑马又不想被狮子吃掉,所以要努力地逃跑。斑马从刚才那种生活在阳光下,悠闲地吃着青草的状态,到这种拼命奔跑要逃脱狮口的状态,它的身体就从一种状态变成另一种暂时的应激状态。 



这时,狮子的身体状态也是相同的。如果它付出这么多努力,斑马却逃脱了,它白跑一场,没有抓到斑马,回家会有问题。所以狮子也必须从悠闲的状态进入追猎的状态,它要调动它的潜能努力地跑,跑得尽可能快,要抓住这匹斑马。在这个过程中,两种动物都已经把自己的体能、潜力推进到了生理的极限,一线之差就有可能抓不到,或者一线之差就要被吃掉,这是一场生死的较量。


这种较量经常上演,对动物个体的生存及其种群的延续是非常重要的。所以,生物体演化出了应对这种局势的一种状态,这种状态就叫应激。



什么是应激?它在英语中对应的词是Stress,这原本是个物理学词汇,一根弹簧拉伸后处于紧张的状态,就是Stress。生物学界则认为,Stess是一个系统——比如斑马或狮子——在外界的作用下(对于斑马来说,狮子要追它;狮子看到斑马,就要去追这种食物,这都是外界的作用),竭尽全力,调动自身的能量来应对当前的紧急状况。对于人类来说也是一样的。一位彪形大汉向你走来,气呼呼地握着拳头,你会怎么做?你肯定很紧张很害怕,会集中能量撒腿就跑。


很久以前,我们就已经有了Stress的科学定义,第一个使用Stress这个词的是学者Selye,这位学者建立了整个“Stress”系统和知识体系。他对Stress的定义到现在还被我们使用。这个定义是:身体为了某种特殊的需求而做出反应,去应对这种需求。举个最简单的例子,发烧是对感染最好的应对。如果你还没有发烧就将它按下去,可能对你的疾病治疗并没有什么好处。



我们要讨论的压力也是一种应对,压力是身体的一种感受,有些压力来源于精神状况,有些压力来源于物质;有些来自外界,有些来自内部;还有的来源于并非实实在在发生的东西——当你想象 “压力”的时候,也会感到压力,这是大脑中非常奇妙的一件事。


长期应激带来的麻烦


应激和身体机能间有一种表现关系,随着应激状态提高,身体的机能会有相当的提高。但是“物极必反”,身体的潜能并不是无限的。例如,当你过度紧张的时候,发挥并不会比正常的情况好;适度的紧张则能提高人的潜能,可以让你超常发挥。而如果长时间处于应激状态,对身体是有害的。因为身体要做出适当的改变来应对紧急的状况。长期的应激几乎会影响到身体的每一类器官,从大脑、神经系统到肌肉系统,再到免疫系统。



关于长期应激对免疫系统的影响,在日常生活中就有一个非常好的例子——中医所谓的“上火”,而上火最典型的表现就是烂嘴角:工作很努力,生活很紧张,睡眠不好,于是烂嘴角。其实,烂嘴角不是因为上火,是因为大多数亚洲人都感染了一种病毒,叫疱疹病毒,这种病毒平时潜伏在神经细胞里面,它时不时会出来,只不过,免疫系统非常强大,它出来以后,免疫系统就会将它消灭掉。但如果这段时间,我们的身体素质不太好,免疫力下降,无法拦截疱疹病毒,它出来之后的表达就是烂嘴角。


在长期应激对身体的影响中,普通人最关注的两个问题,其一就是掉头发。大家经常说:“读博士会掉头发。”每天那么地努力,发际线变得越来越高。



另外,长时间的应激也给社会造成一个大问题,就是抑郁。我们发现患抑郁症的人越来越多,状态就像梵高这幅《充满悲伤的老人》(我的合作伙伴特别喜欢用这幅画来说明抑郁的状态,但是我总觉得这位老人只是伤心,并没有抑郁)。日常生活中,我们通过各种途径听说或接触的抑郁症患者非常多,比如“哥哥”张国荣就是个著名的例子。



精神类疾病已经成为这个社会中非常严重的问题,因为一个人患抑郁症了,会对其家庭带来非常多的灾难,例如有时需要一名家庭成员看护患者,如果看护不好,患者可能就会有自杀倾向。精神疾病的自杀率是非常高的,并且它不再是个人的问题,它会成为患者整个家庭的问题,会给一些家庭带来毁灭性的打击——不但患者自己处于抑郁状态,其家庭成员也要绷紧神经看守患者,否则就有可能失去亲人。



应激前后,大脑里都发生了什么?


我所在的实验室目前正在用一些新的科研、工程学的技术来回答应激和奖赏的相关问题,例如大脑是如何应激的。


这其中涉及两个重要的问题:第一,应激系统是如何被调动起来的?第二,我们不能长时间处于应激状态,要回到正常的状态,因此我们想了解这两个状态——应激的状态和正常的状态——是如何切换的。如果我们找到这个切换的“开关”,我们就能做到让普通人在不应该应激的时候,回到正常的状态。而且,我们可能也会有能力做一些处理,将应激控制在可控的范围内,这对健康是非常有利的。在生理上,整个应激系统包括非常多的部分,主要部分是边缘系统,就是下丘脑的一些核团。


对于这个课题,以前的科研并没有研究的技术和能力,不能做相关的观察。而光遗传学技术的发现,可以让现在的我们用光来操控任何一个神经元,能够真正去研究这个课题。



这是我们实验室做的光遗传学相关的实验。我们把小鼠放进一个空旷的盒子里时,小鼠会躲到角落里,它会非常害怕。此时,我们使用另一个设备——图上的光纤,它会有一个闪光。我们通过这根光纤激活了小鼠大脑中的某一类神经元。这类神经元让小鼠非常不舒服,它努力地想从盒子里逃出来,因为它可能认为是这个小盒子给它带来了这种巨大的不舒服,而正常情况下,它通常不会出现这种行为。 


我们还用到了在体记录技术,通过小鼠的活动,记录它大脑的行为。



视频中展示的是我们在实验室做的另一个实验,小鼠来到喝水的区域喝完水,得到奖赏以后,要跑到另一个区域里等待,等的时间越长,它再跑回去的时候,喝到的水就会越多。同时,我们对它的某一类神经元作出记录,分析这类神经元的活动和这个行为的关系。


小鼠其实是非常焦急的,它等着回去喝水,因为它非常渴。但是它知道等的时间越长,喝到的水越多。我们用这个方法,探求了人们为什么能存钱买房。


回到我们的主题。我们大致知道什么叫应激,用现在的科研方法,也可以探究应激。探究哪里?大脑。我们的大脑是处理应激的中心,所有的应激反应都起源于大脑,从大脑开始。大脑通过一系列的反应,改变机体的生理状态。



尤其应该被探究的是我们人类。人太复杂,人类有高度发达的大脑皮层。我们可以上天,可以入地,在地球上的任何区域都能找到人。人的适应能力是非常强的。


通过很多年的研究,我们发现大脑接收外面的信号(触觉、听觉、视觉和味觉),这些信号就会告诉我们周围情况的变化。我们前面说到“狮子躲进草丛捕猎斑马”的情境中,斑马嗅到狮子的味道,就知道有危险了,它就要把身体状态调整到应激的状态,要赶紧逃命。



大脑通过这一系列的反应来分析周围的环境,它会把这些信号告诉室旁核(PVN)。室旁核里有一类神经元,这类神经元可以释放一种促进肾上腺激素释放的激素。于是,肾上腺激素升高,血压提高,心跳加快,呼吸频率增加,个体就可以跑得更快。通过这个环路,大脑让身体从正常状态调节到应激状态。紧张的时候,我们也是心跳加快,肾上腺激素升高。 



接下来我们从CRH神经元上分析。CRH是短肽,不是小分子,它能通过HPA轴起作用。CRH神经元作用的范围非常广,例如海马体。海马体是一个大的核团,是负责管理记忆的;下丘脑则负责我们的情感。


通过对小鼠进行压力测试,我们发现小鼠的应激状态激活时,室旁核里的CRH神经元活动水平会被大大地提高。我们当时应用了即早基因的技术,即早基因是神经元特异性的表达。神经元平时处静息的状态——就是“葛优瘫”的状态,这个时候即早基因不会被表达。一旦神经元开始发挥作用,比如,当人开始跑步了,控制跑步的神经元就会大量发放动作电位,神经元的活动就能促使这个基因表达。我们探索了基因,发现当小鼠处在应激状态的时候,神经元会表达即早基因,说明在这个状态下,即早基因被激活了。



当然,这是前人已经做过的探究,我们只是重复了一下,后来我们有了进一步的发现。我们的大脑中有非常多的CRH神经元,而且它分布得很广,在大脑中到处都是。我们把小鼠置于紧张、恐惧等状态下,让它发生应激,是不是它的大脑中所有的CRH神经元都会被激活?并不是。我们发现,只有PVN的CRH神经元在个体处于应激状态的时候会被激活。



于是,我们开始探索,是不是CRH神经元的激活状态反映了小鼠的应激状态?我们发现,这一对应关系应该可以如此确定。只要应用新的记录技术,当小鼠处于应激状态的时候,我们是可以探究这些神经元到底如何反应的。这就是我们要做的事情,于是,我们应用了一种光记录技术,并且用到了前几年发明的一种新的人造分子,叫GCaM,它可以表征神经元的活动水平。我们在小鼠的大脑里插一根光纤,打一束激光,通过光纤,我们就可以“阅读”小鼠的大脑中神经元的活动。



这个技术叫光纤记录,其实也是我们的学生最喜欢用的一种技术。为什么呢?因为最简单。我们对小鼠做出记录,在不同条件下,把小鼠放在一个笼子里,时不时地给他电击——它不知道什么时候会被电击——每当被电击的时候,它的CRH神经元活动水平就会提高。


另一个刺激就是吹风机。女孩子喜欢使用吹风机,但是小鼠不喜欢,这与它的生活习性有关系。小鼠出洞的时候是有危险的,而洞口很可能会有风,所以向小鼠吹风的时候,它会非常地恐惧。每当用吹风机向小鼠吹风的时候,它的大脑中CRH神经元的活动水平就会提高。



还有一种刺激就是把小鼠吊起来,发现这时它的CRH神经元也会发生变化——当然,只吊了几秒。这些反应都是短暂的,因为电击也好,吹风也好,它们都是短暂的刺激。我们还给了小鼠几种长期的压力刺激:把小鼠放进袋子里关半小时,发现CRH神经元的活跃度一直在持续升高,一直处于发放的状态;小鼠比较怕冷,我们把它放在制冷的板子上,CRH神经元也会处于持续的发放状态。



糖水带来的安慰


通过这些实验,我们发现,让小鼠处于应激状态时,CRH神经元就会被激活,而且激活模式有很多。但是,我们在一个偶然的机会下发现一种现象。小鼠要被电击前,我们会对它好一点,给它喝糖水让它放松——小鼠特别喜欢喝糖水。喝完糖水,我们把小鼠放进电击盒子里以后,它变得非常恐惧,它知道自己要被电击了,于是它的CRH神经元开始活动。我们在一旁事先准备了一些糖水,小鼠就会偷偷地过去喝一些,这时,它的CRH神经元活跃度马上就会降下来。



这是一个非常有趣的结果。为什么喝了糖水之后,小鼠就不恐惧、焦虑、抑郁、紧张了?上图是一张小鼠CRH神经元活动水平的统计表,绿箭头标注的点,就是小鼠在恐惧的情况下偷偷喝糖水的那个时间节点,你会发现,小鼠喝了糖水,它的CRH神经元活跃度就降下来了。



通过这个统计,我们发现,小鼠处于应激的状态时,给它糖水,其PVN的CRH活跃度会被大大地降低,小鼠变得不那么紧张。我们开始思考,是不是在应激时,给小鼠很好的奖赏,很好的待遇,就会压制它的这些CRH神经元的发放,也就缓解了它紧张的情绪,使它从这个Stress的状态脱出来——或者说,“拮抗”?



接下来是一个比较“八卦”的实验。给母鼠送去一只刚出生不久的幼鼠,你会发现母鼠非常喜欢这只幼鼠。即使母鼠处于非常焦虑的状态,这只幼鼠也能让母鼠安静下来,进入一种非常放松的状态,其PVN中的CRH神经元活跃度就会降低。


但是如果对公鼠做同样的事情,我们发现,不仅没有产生同样的效果,当公鼠接近幼鼠的时候,其CRH神经元的活动水平会剧烈地升高。



长期应激怎样永久伤害我们


如前所述,我们可以得出一个比较完善的结论,当机体处于应激状态时,其PVN中CRH神经元会被激活,激活的状态也代表我们焦虑的状态。


焦虑毕竟是暂时的,为什么长时间的应激能引起身体永远的变化?我们用了一种经典的实验方法,非常详细地记录神经元的动作电位发放。


发放动作电位是神经元传导信息的基本方法。例如,运动神经元支配肌肉,当需要肌肉收缩的时候,运动神经元就会发放一个非常短暂的脉冲、一个电信号,它的持续时间只有两个毫秒,它传递并导致神经元突触释放乙酰胆碱,肌肉就收缩了。



如果肌肉想强有力地收缩,靠的不是神经信号变宽,而是发放更多更密集的神经信号。所以,神经系统的编码是调频的,不是调幅的,调幅没有意义。而且神经细胞有非常多的发放模式,有的神经元,它的发放就是一下一下地,非常有规律。但是有的细胞是另一种发放模式,是非常急促地、簇状地,发放一些,歇一会儿,发放一些,再歇一会儿,每一蔟是非常密集的,从生理学上来讲,对神经递质的释放是有非常大地促进的。


我们实验发现,当CRH神经元长时间处于激活状态,它的发放就会从一种模式被改变成另一种模式。改变后的这种模式对我们是有害的,因为这种模式可以促使CRH神经元大量发放,从而调动身体的应激机能。只要这种模式出现,身体就会处于应激的状态,而且长时间的应激,对神经元发放模式的改变也是永久的。所以,应激和焦虑后,人们会在很长时间内感到非常不舒服。


运用奖励策略,主动脱离应激


我们做了非常多的实验和统计,发现不同的神经元有不同的状态。其中有一个实验,向在不同状态下的同一只小鼠提供糖水。当我们发现它的CRH神经元大量处于活跃状态,我们就给它糖水喝,于是,它的大脑中只有少量的CRH神经元处于活跃状态了。我们还发现,糖水可能会直接作用于这一类神经元。



如前所述,不同状态的神经元有不同的动作电位发放频率。一种状态下,神经元会非常急促地发放,另一种状态则非常舒缓。每个动作电位发放的时间越短,说明神经元发放得越急促。我们统计了应激后的一群小鼠,并记录神经元的状态,发现它的活动水平大大地提高;电击的同时加糖水,“大棒”和“胡萝卜”同时给,就会发现“胡萝卜”能大大地减弱“大棒”造成的应激。


上述所有事情,都发生在细胞水平,我们只是从各个方面记录了细胞的行为,小鼠是不是真焦虑了?我们只能从行为上去判断。



于是,我们做了这一系列研究中最重要的实验。我们使用了一种新的技术,叫化学遗传,它可以人为地激活CRH神经元。我们已经证明了小鼠进入应激状态时,CRH神经元会被激活。那么反过来,CRH神经元被激活了,小鼠会不会出现应激状态呢?使用化学遗传的方法,我们得以从反方向再来证明应激和CRH神经元激活的关系。



在CRH神经元被激活的状态下,我们统计了小鼠焦虑和应激的状态,为了便于统计,我们使用了一个指标——捋胡子。当小鼠处于应激状态的时候,它会捋胡子。其实,人类紧张的时候,也一样抓耳挠腮、拽头发。激活小鼠的CRH神经元后,我们发现,小鼠长时间处于抓耳挠腮、捋胡子的状态,这就是进入应激状态的表现。



我们激活了小鼠的这些CRH神经元后,又给它提供了“高档的待遇”,让它喝上糖水。这时,我们发现,小鼠抓耳挠腮的次数大大地降低了。当然,在这个实验中,小鼠是意识到有糖水后,主动地去喝的。


如果我们偷偷地提供糖水,会不会也产生效果?也就是说,我们要让小鼠在不知情的情况下喝糖水。我们做的另一个实验,就是偷偷地在小鼠的嘴巴里插一根管子,时不时地给它一点儿糖水。小鼠不知道自己喝了糖水,但是它能尝到糖水的味道。我们发现,即便如此,糖水对小鼠来说也是非常有效的,时不时地偷偷给小鼠一点儿糖水,也能大大降低其CHR神经元被激活造成的焦虑。



这一结果说明,味觉是天然的,是抑制焦虑的自然奖赏的来源,并不需要主动地去摄取。如果是主动摄取,过程中是包含努力的,因此,可能是摄取的动作抑制了CHR神经元。通过这个实验,我们完全证明了这一点:不是摄取糖水的动作,而是摄取糖水本身抑制了小鼠的焦虑和压力。


只有肾上腺素释放出来,才表征身体处于应激状态。肾上腺激素释放得越多,焦虑得越厉害。站在你面前的、气呼呼握着拳头的黑大个越高大,你释放的肾上腺激素越多,随后你才能逃得越快。我们又重复了上面的实验,但在做实验的过程中,我们测量的不是细胞的活性,也不是小鼠的行为,而是测量小鼠血液里的肾上腺激素水平。我们发现,给小鼠压力刺激的时候,它的肾上腺激素就上升了。同样的条件下,我们再给它糖水,肾上腺激素又恢复到了正常水平。



这是整个实验的总结,我们最大的发现是:PVN中的CRH神经元既接收压力,迫使你的身体到达应激的状态,以应对紧急的情况,也接收奖励,这种奖励可以把你从应激状态里拖出来。这样,就能让整个应激环路变成有序的“进去、出来、进去、出来……”的机制。


于是,我们找到了如何把普通人的精神状态从应激状态里拖出来的方法。当我们的这篇文章发表时,《自然》杂志给出一个评论:好的事情和坏的事情掺和在一块儿(Taking the good with the bad)平衡以后就变成好的了。


回到这个问题:在日常生活中,我们该如何管理压力?适度的压力可以让我们考试考一百分,但压力不能太大,否则会影响健康。最好的策略,就是适当给予自己奖励。“奖励”对每个人来说都是不一样的,有的人喜欢买个宝马旅游,有的人喜欢休闲,有人喜欢买买买。我觉得,炸鸡和可乐也是很好的奖励,而且还物美价廉。



最后想谈的,是上图表现的问题,也是我个人认为在我们这个社会里,应该让人深思的一个问题。现在孩子们长时间地被催促着学习,培训奥数、钢琴、马术等等。孩子们感觉不到快乐,因为他们的大部分时间都用在学习上,压力很大,没法获取自己喜欢的奖励行为,而家长喜欢的“奥数考100分”并不是孩子们真正喜欢的。这种状况下,孩子们会不会出问题?从科学的角度,我认为,我们应该对这种整个社会普遍存在的行为进行深思。


本文来自微信公众号:神经现实(ID:neureality),作者:孙文智,整理:阿澈、小葵花,标题图来自视觉中国

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