新型CAR-T细胞:可清除体内97%受HIV感染细胞
2019-08-16 14:22

新型CAR-T细胞:可清除体内97%受HIV感染细胞

本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),原文标题为《《科学》子刊:肿瘤免疫疗法治疗艾滋病,新型CAR-T细胞可清除体内97%受感染细胞》,头图来自视觉中国


关注癌症治疗的读者朋友可能大多听说过CAR-T细胞,这是近年的一项突破性免疫疗法,在血液肿瘤的治疗上已表现出良好的效果。而艾滋病,是由HIV病毒引起的免疫缺陷综合征,目前主要通过多种抗病毒药物的“鸡尾酒疗法”,把体内病毒量控制在较低水平。在癌症领域取得成功的细胞疗法,也能在艾滋病治疗领域大显身手吗?


《科学》子刊Science Translational Medicine最近上线的一篇论文中,一支产研结合的科学团队展示了他们设计的一种新型CAR-T细胞,在人源小鼠模型中,可以将受HIV感染的细胞近乎100%清除!这一令人振奋的结果展示了用增强免疫疗法治疗艾滋病的潜在前景。



其实,用CAR-T细胞治疗艾滋病的设想由来已久。从CAR-T细胞的原理来讲,这是一种经过基因工程改造的T淋巴细胞,导入的基因可以编码特定的嵌合抗原受体(CAR),识别肿瘤细胞表面的标志物,进而将其消灭。像目前已获FDA批准上市的两款CAR-T细胞,就是靶向肿瘤细胞的表面抗原CD19。


受HIV感染的免疫细胞同样有其表面特征,主要是CD4分子。因此,有科学家想到,制造出以CD4受体为靶点的CAR-T细胞,可以清除受感染的免疫细胞。


然而,过去的尝试失败了。在凶猛而狡猾的病毒面前,直接基于CD4的工程改造T细胞也“沦陷”了。20世纪90年代末,加州大学洛杉矶分校的Steven Deeks医生首次尝试了CAR-T细胞的抗HIV测试,没能获得预期的效果。


▲HIV(黄色颗粒)感染表达CD4的免疫T细胞(图片来源:NIH)

时过境迁,研究艾滋病和HIV的科学家并未放弃。伴随着CAR-T细胞在癌症领域取得的进步,抗艾滋病领域希望“把癌症中学到的东西搬回HIV领域,完成闭环”,Deeks医生说。


在这项新研究中,阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)、匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的科研人员与专注于为基因疗法和细胞疗法设计慢病毒载体的Lentigen公司合作,设计出一种更复杂的新型CAR-T细胞,将其命名为duoCAR-T细胞。


与癌症治疗表达一种表面受体的CAR-T细胞不同,这种新型CAR-T细胞可以同时表达两种CAR分子,针对HIV表面特异性蛋白的多个区域。


具体来说,HIV在攻击人体CD4+免疫细胞时,其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的关键蛋白。而duoCAR-T细胞表达的CAR分子,分别靶向gp120的两个结合位点和gp41的一个结构域,进而识别和清除受感染的细胞。在体外实验中,duoCAR-T细胞对HIV感染细胞的清除率可以达到99%的效果。


▲duoCAR-T细胞识别HIV感染细胞的示意图(图片来源:参考资料[2],作者C. BICKEL)


接下来,研究人员在实验动物身上检验了这种新型CAR-T细胞的效果。研究者将感染了不同HIV病毒株的人类细胞注射到小鼠体内,其中一些病毒株已对现有疗法产生耐药性。几乎与此同时,一些小鼠接受了duoCAR-T细胞的输注。


经过一周的治疗,研究人员提取实验小鼠的脾脏进行检查,发现5/6的小鼠中已经检测不到病毒的DNA,平均病毒水平下降97%。


▲在清除小鼠体内感染HIV细胞时,同时靶向多个位点的duoCAR-T细胞,效率优于另两种靶向单个位点的monoCAR-T细胞(图片来源:参考资料[1])


此外,过去CAR-T细胞本身易受HIV感染的问题也没有出现。在治疗30天后检查小鼠,对照组输注的CD4 CAR-T细胞几乎已经被病毒耗尽,而新型duoCAR-T细胞能够抵挡HIV感染。研究人员认为,由于duoCAR-T细胞可以持续存在,它们将有长期抑制HIV的能力。


▲输注一次CAR-T细胞,在7天后(左)和30天后(右),duoCAR-T细胞持续存在(图片来源:参考资料[2])


这项CAR-T细胞治疗HIV感染的研究得到了科学界很多人的关注,《科学》也为此发文评论。但正如评论所言,目前的结果只是动物实验,是否在人体中起作用,以及对人体是否安全,这些问题都还需要后续研究。


在CAR-T细胞用于治疗癌症患者时,有些情况下,由于免疫系统,患者的器官会受到破坏。而对于已经服药将病毒载量控制在较低水平的HIV感染者来说,强化的免疫细胞或引起强烈的细胞因子风暴,是值得注意的问题。


据这项研究的共同通讯作者Boro Dropulić教授介绍,他们将于2020年初在美国开展临床试验。我们期待科学家在不懈的抗艾之路上取得更大的进步,帮助达成治愈艾滋病、终止艾滋病传播的最终目标。


参考资料:

[1] Kim Anthony-Gonda et al., (2019) Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5685

[2] Jon Cohen (2019) Can an immune strategy used to treat cancer also wipe out HIV infections? Science. DOI: doi:10.1126/science.aaz0428

[3] How ‘duoCAR-T’ cells could clear HIV and prevent resurgence of virus reservoirs. Retrieved Aug. 8, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-duocar-t-cells-could-clear-hiv-and-resist-infection


本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia)

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