冒险家吕松涛:想用阿尔茨海默症新药翻身
2019-12-16 16:31

冒险家吕松涛:想用阿尔茨海默症新药翻身

本文来自微信公众号:八点健闻(ID:HealthInsight),作者: 健闻王晨,原标题:《冒险家吕松涛》,Pexels 上的 omar alnahi 拍摄的照片


绿谷董事长吕松涛的前半生,充满中国式商人的原罪与救赎;他的后半生,将持续面对一个有序世界的规则考验。


离阿尔茨海默病治疗新药GV-971通过审批还有一年的时候,吕松涛开始吃素。即使在很容易“破戒”的喝酒的场合,他也坚持不吃一口肉。在绿谷集团高管们的聚会上,他说,如果971“成了”,他这辈子还有吃肉的机会,如果成不了,这辈子就再不吃肉,下半辈子找个寺庙呆着算了。


他是国学大师南怀瑾的弟子,以佛家“出世”的形式发愿,动力却是儒家的“入世”。


十年前,44岁的吕松涛拍板,据称花了900万美元,获得上海药物研究所耿美玉团队研发的971开发许可权。当时,财务总监以为是人民币,当即一惊:账上只有300万,还差600万呢!


了解吕松涛的人都知道,钱不是问题,他最擅长的就是在短期内迅速赚到钱;而他最不擅长的,是将迅速赚来的钱守住。


吕松涛的前半生,财富的积累和消散,带着上世纪90年代开始的中国经济“野蛮生长”的鲜明印记;他的后半生,所处的则是一个秩序重建的时代,在新的竞技场里,仅凭冒险精神和想象力,已难成“大事”。


一个人的一生,充满着野心和能力的此消彼长。吕松涛的旧识认为,吕松涛此前有三落三起,每次起落,都是一次价值观、欲望和判断力的调整。欲望成就过他,他的判断力和冒险精神帮他迅速积累财富,而方式和手段的剑走偏锋,又使他的财富难以抵御一个越来越讲究规范的外部世界的冲击。


在这位旧识的表述中,吕松涛的故事如此展开——


从珠海到上海


上世纪90年代,机会属于冒险家。只要胆大,有赚钱的欲望,能获取信息做出判断,似乎很容易一夜暴富。


1991年,手持东北大学哲学硕士文凭的吕松涛,辞掉了攀枝花钢铁厂的稳定工作。那时硕士是难得的人才,厂里不许他辞职。他穿过一片玉米地,怀揣250块人民币,带着怀孕的妻子,一路波折,去了南方——一年后,有位老人在那里画了一个影响深远的圈。


他盘下了珠海一家大排档,从最没有门槛的行业做起。大排档人来人往,视线很容易受阻。被挡住视线的店家,就一辈子埋着头做大排档。硕士专业是自然辩证法的吕松涛,把大排档当成了一个“人脉流量入口”,他能从人群中迅速捕捉到来自官场和商场有价值的人物,或是加几个菜,或是免单,靠中国文化中最简单朴素的方式,迅速建立起一个消息网。


1991年12月的一天,大排档里几个客人在谈论国际形势,吕松涛听见了,忍不住发表了一些见解,一个客人有点惊讶,问吕松涛的背景,才知道人不可貌相,得出了“小吕不是一般人”的结论。


这个客人也不是一般人,和吕松涛熟悉以后,他透露了“只出十万块,保证你能翻番”的致富机会。吕松涛又冒了一次险,作价十万,把仅仅经营几个月的小吃摊盘了出去,全部押注那个“能翻番”的致富机会。春节时,吕松涛身上只剩下10块钱,不仅回不了老家,面对马上要生产的妻子,更是“极度痛苦”。然而春节过后,那个“贵人”就出现了:“松涛,你过来,可以了”。这笔买卖,翻了不止一番,吕松涛足足赚了60万,他此前从没见过这么多钱。


至于这笔买卖究系如何,外界难窥其详。


1992年,总设计师南巡,改革开放的春风吹遍大地。吕松涛迅速抓住了机会。只不过,他干的是倒卖地皮。迅速完成原始积累后,他又有一丝不安——毕竟学过自然辨证法。吕松涛隐约觉得这钱太好赚,肯定有问题,靠政策信息赚钱,终究不是长久之计。


谋划了一下,还不满30岁的吕松涛来到了上海,开始涉足实业。他要去赚“不好赚”的钱。


随后,又是一段“头脑发热”的疯狂日子。他代理了内蒙古中药厂的药,又收购了中法合资的一个豆奶粉厂,还卖过玻璃,到新疆做过钢铁贸易。什么看起来赚钱,就做什么,规模搞得很大。


靠炒地皮赚来的钱,经不起市场的折腾,吕松涛很快就呛了水。他最主要的产业是和史玉柱合作的“巨人集团”,这家资产5亿元规模的公司,其中百分之八十以上是负债。1996年,史玉柱位于珠海的巨人大厦出事,导致上海的资金链突然断裂。那年的12月,吕松涛的处境甚至不如5年前——那时他身上还有10元钱,资产还是正数,96年底的他只剩下8800万的债务、5万元现金和一个药品的销售代理权。


△ 烂尾的巨人大厦


到了除夕夜——吕松涛在一篇文章中回忆——“在黄浦江岸来回徘徊,想一死了之。”


他当然没死成,反倒觉得连死都不怕,更敢折腾。


“大事业”


“下海”多年,吕松涛一直保留着读书的习惯。他上海家的书房,布局俨如图书馆。他读书的速度极快,一年要读大约100本。


在1996年底,他接触到了南怀瑾的《易经杂说》。南怀瑾擅长将国学经典写得通俗易懂,来自古圣先贤的人生智慧,对于处于低谷的吕松涛尤为重要。还有一点重要的是,这本书中有对中医的描述。正好此时,吕松涛开始为以后的产业做设计,一个重要且唯一的方向就是“中医”。


第二年初,他就和几个老同学一起注册了绿谷集团。公司刚建立时,吕松涛和老搭档史玉柱来往依旧密切。那时史玉柱还没有和现在的妻子程晨结婚。20岁大学毕业就加入巨人集团的程晨和绿谷的高管交谈时,提及吕松涛,他们当年的共识是,吕松涛擅长战略层面,能看到大机会;史玉柱擅长终端的策划和营销,在微观层面上能做到极致。


后来,两人的交往越来越少。史玉柱去做全国人民过年送礼的“脑白金”、开发吸金网游“征途”。在一位至今对吕松涛依旧崇拜的前高管眼中,两人的分道扬镳,源于理念的不同:史玉柱做的是只赚钱的事,而吕松涛做的是“大事业”。


吕松涛当年的“大事业”,就是此后大名鼎鼎的“中华灵芝宝”。90年代中期和史玉柱一起做巨人公司时,两人主打保健品市场,十几种保健品一拥而上,“中华灵芝宝”尚未有产品,只是公司拿到的为数众多的“健字号”批文之一,和史玉柱主推的“脑黄金”(“脑白金”的前身)是一种性质。分家时,吕松涛拿到了“中华灵芝宝”的“健字头”批号。


和史玉柱大手笔在电视台、报纸等媒介上投广告不一样,吕松涛拿出“科学”为自己的产品背书。主打癌症治疗的“中华灵芝宝”是他孤注一掷、东山再起的重要筹码。


1997年2月,吕松涛找到上海医科大学中西药研究所为“中华灵芝宝”做动物实验。7月,中国科学院上海药物研究所(下文称上海所)又加入其中,完成“‘中华灵芝宝’对多种培养人癌细胞生长的作用”课题,开始了与吕松涛近20年的联系。


△ 1998年2月,绿谷与中科院上海所成立“联合实验室”


此后,在“中华灵芝宝”的宣传资料上,美国、日本等字眼也纷纷出现。这种营销方式,在当时取得了巨大成效。


公司成立不到一年,“中华灵芝宝”的销售额就超过4亿元,盈利超过1亿元。吕松涛并不满足,公司一直在上新项目。他还看好中药注射液,在内蒙、宁夏都建了工厂。他甚至拿出800万,支持一个声称能研发永动机的人。后来,永动机没发明出来,那个人跑了。


一起创业的同学,对吕松涛不断折腾的行为感到不解,他们觉得赚点钱买买房子,享受一下人生就可以了——把赚到的钱保存好就是他们的理想。1999年,绿谷制药其余的股东,加起来的股份超过吕松涛,他们秘密开会,打算把公司卖掉。


北京的一家资本投资公司过来谈判,吕松涛反对:“你买这个没有用,公司第一商标在我手里,第二灵魂在我这里,我如果退出,你什么也没有。”那家公司说他们出资,让吕松涛继续干。他说:“不可能,我的理想不是做这个东西。”最终,公司没卖成,股东们和吕松涛分家了。


一家分出去的企业后来改名为宁夏博尔泰力,现在还经营着,以生产主打保肝的中药注射液闻名。


这是吕松涛人生第二次跌入谷底。


“时代变化太快”


这时的吕松涛,已经不是当年的一无所有。过去几年,他在市场里学会了游泳。手中紧握“中华灵芝宝”这只现金奶牛,他的第三次创业并不艰难。


2000年5月,上海绿谷制药有限公司成立,这家公司由中科院上海所与绿谷集团共同组建。从此上海所研发的新药,吕松涛看中的,就合作生产。


吕松涛早就看准了中药注射液的巨大市场。同时期,绿谷手上的项目,还有上海所自主研发、上海绿谷制药合作生产的注射用丹参多酚酸盐。


然而正是在2000年,国家相关部门整治中药保健品市场,发文取消“健字号”批文:2002年底前,撤销已审批的全部“健字”批准文号;从2004年1月1日起,“健字”药品不得在市场上流通。


“中华灵芝宝”要想继续卖下去,并维持“暴利”,只有一条路可走,转“准字号”。


彼时国家药监局尚处于郑筱萸时代,一年发放上万个药品批文,药品批号沦为花钱也能买的地步。据报道,吕松涛花了大约1.5万元,就从西安药监局买到了一个“准字号”。从此,“中华灵芝宝”改名为抗肿瘤药品“双灵固本散”。


吕松涛之前的布局,比只花钱买药品批号更复杂。1998~1999年间,绿谷和上海医科大学、中科院上海所合作的试验,尤其是院士丁健(当年丁健是研究员)的实验结果,为“中华灵芝宝”转“药准字”,加了一道科学背书。


一位了解当年产品研发的人员表示,“双灵固本散”成分是纯灵芝,在配方上做了许多实验和调整,不能说简单把灵芝粉包装一下就上市,不能简单拿灵芝的进价和销售的差价来质疑这个产品。但他承认,“确实是暴利。”


科学在这个过程中,究竟扮演了何种角色难以判断。但此后,绿谷以科学的名义,为“双灵固本散”做的宣传登峰造极。绿谷甚至开始发展直销模式,直销人员在产品推广中,做了大量无底线违规广告,甚至将当时和吕松涛尚未谋面的南怀瑾印在了产品宣传册上,南怀瑾也成了“服用绿谷保健品”“感觉良好”的用户之一。


到了2006年,绿谷从第三次创业开始的100人,扩张到9000多人,销售额一年突破20亿。


这一次,吕松涛又开始感到不安。他预感公司出事是迟早的事,甚至“每次去北京,都感觉天是阴的”。在过去十年内,吕松涛已经把南怀瑾的几乎全部著作都读完,2006年3月25日,他终于见到了作者本人。第一次见面,工作人员把绿谷集团印有南怀瑾照片的虚假宣传印刷品,放在了吕松涛面前。吕松涛无地自容。南怀瑾知道后,表示不追究此事。


南怀瑾问他生意如何,他回答:时代变化太快,太累。


时代确实在起变化。


2006年底,原国家药监局局长郑筱萸被双规,一场针对药品行业的整治行动自上而下开展。2007年春天,吕松涛忽然放下公司的业务,要去南怀瑾讲学的太湖大学堂“闭关”一年。4月份,绿谷在西安的药厂被关闭,公司陷入混乱,高管要开会,需要到太湖大学堂一间很简陋的小房间里找他。


2008年初,央视曝光“双灵固本散”。据当时绿谷的工作人员回忆,公司位于上海的总部楼下停满了警车。2008年底,吕松涛远避美国,绿谷整栋大楼人去楼空。


这是吕松涛第三次创业失败。


做“人类最期盼的药”


没有了“双灵固本散”的绿谷制药,资产并未跌到负值,名誉却成了负数。此后的许多年,绿谷的形象和药物虚假宣传紧紧关联在了一起。


在太湖大学堂“闭关”一年,又到美国呆了半年的吕松涛,按照他的自述,忽然“开悟”。他的这种悟,不像一般修行的人,通过消减自己的欲望,以“无为”来实现内心的平静。恰恰相反,他的野心有增无减,他思考的绿谷的“下一步”,是做“人类最期盼的药”。


第三次创业失败后的吕松涛,格局已不同当年。他有专业人脉——中科院上海所的支持;也有市场里沉浮多年积累下的资本,已不是当年在大排档探听发财消息的小老板。


2005年上市的丹参多酚酸盐(上海绿谷)等中药注射液,并不是“人类最期盼”的药,却在此刻救了绿谷,也成为绿谷持续至今的主要盈利产品。进入多地医保的这款药,在绿谷前期重金投入的市场营销团队运作下,早已成了心血管类药品的“爆款”,长年稳居中药注射液销售额前十名。


这也是2009年,吕松涛回国后,在账户只剩300万人民币的情况下,下注耿美玉团队尚在研发过程中的GV-971的底气。


971是丁健推荐给吕松涛的。当时,这款主攻阿尔茨海默症的药,已由上海所研究员耿美玉研究了12年。1997年,耿美玉从东京大学留学回国,在中国海洋大学海洋药物研究所建立了独立的课题组,开始AD药物研究。她从海藻提取物中找到一种有效成分,实验证明对阿尔茨海默病有效。GV-971是课题组当年获得的第一个抗AD的活性分子,971因此得名。


在丁健推荐给吕松涛之前,971也被推荐给了上海一家国有制药公司,但那家国企并不看好这款药,拒绝合作。


有一个广为流传的段子是,当时吕松涛见了耿美玉,一句“我不懂这款药,我懂你”,就答应了合作研发。据了解当年情况的人士透露,2004年开始,对禅宗产生兴趣的吕松涛,总是组织高管参与一些禅宗修行活动。他对禅文化对大脑机制的影响产生了非常浓厚的兴趣,在多个场合,时不时宣称以后要研究大脑疾病。慢慢地,他个人对药物的兴趣,逐渐转向大脑领域。


另外,这款药中发挥药理机制的是糖类物质,当年“中华灵芝宝”里也有类似成分,吕松涛对“糖”一直存在一种好感和执念,或许也是他迅速决定和耿美玉团队合作的原因之一。


阿尔茨海默症药品的研发,是世界难题。这也符合做“人类最期盼的药”的吕松涛的追求。据他的前高管回忆,在药号很好拿的时代,吕松涛一口气拿了十几个,最近十年,他只用了两个,971是其中一个。


971是一个长期投入,不像生产保健品及虚假宣传的抗肿瘤药品,一两年就能迅速赚到钱。这个时代,要赚一笔体面的、守得住的钱,似乎越来越难。


这十年是习惯高调宣传,又在宣传上摔了跟头的吕松涛最沉得住气的十年。除了投971,他还投入中医领域,带着高管通读《黄帝内经》,遍寻高人拜师,打造了一个个不算成功也不算特别失败中医连锁诊所,如泰坤堂等。绿谷在这些中医连锁诊所中没赚到钱,却成为这个领域的“黄埔军校”。一位绿谷前高管声称,有一点赢得尊重的感觉。


在971的宣传策略上,耿美玉和吕松涛达成了前期不做宣传的共识,这让习惯了营销的团队有些不适应,一些高管因此出走。2018年上半年,971有大概率通过国家药监局审批时,绿谷制药才开始预先为971召开小范围的媒体通风会,一位当年参与央视曝光“双灵固本散”的记者充满疑惑:“绿谷还活着呀”?


但在产业布局上,吕松涛早在四五年前就在本溪拿了一块地,预先建厂房,为阿尔茨海默症药品的上市做好了生产线的准备。


“有条件批准”的971


2018年,国家医保局成立后,药品改革再出重拳。带金销售的重灾区中药注射液成了重点监管对象。绿谷制药的明星中药注射类产品,已在多个十大辅助用药的名单上。


而在2017年,据一份权威榜单(《中国医药工业信息中心药物综合数据库PDB》)数据显示,中国公立医院TOP20的中成药用药名单中,丹参多酚酸盐销售额为48.9亿元,名列第四。


在中药注射液领域,“躺着赚钱”的日子马上成为历史。如果绿谷只有中药注射液产品,那么很快,吕松涛将迎来他人生第四次低谷。但这一次,他似乎又看准了形势。


在整治药品回扣的同时,国家对创新药的研发,给予了前所未有的重大支持。2016年开始,国家药监局出台一系列重大政策,加速创新药审批过程。


随着老龄化社会的到来,阿尔茨海默症已成为仅次于恶性肿瘤、心脑血管疾病的中老年第三大杀手,药物临床需求极大,而且迫切。而在世界范围内,从2002年以来,就没有阿尔茨海默症的新药上市。在这种大环境下,971也成了中国科学院重点关注的项目,据说中科院的高层,为这个药的研发亲自飞到上海所好几次,在临床试验的最后一年内,研究团队每周都要汇报一次进展。


2019年11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了治疗阿尔茨海默病新药——九期一(甘露特钠,代号:GV-971)的上市申请,对971有条件批准的具体规定是,药品上市后“申请人继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据”。


△ AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略

(图片来自绿谷官网)


“有条件批准”一般是为满足临床需求,根据有提示意义但尚不稳健的临床试验数据所给予的一种临时性批准,后期还需要申请人提交确证性临床试验资料,再判定是否给予完全批准。


从某种程度上说,有条件批准亦可以看作是一种加速批准。如果上市后,临床表现不理想,药品监管部门还可以撤回。这一准则,在美国、日本等国早已实施多年,每年都有药品因条件不达标而被撤回上市。但撤回上市的流程极为繁琐,美国一个治疗乳腺癌的药物,FDA撤回上市足足用了45个月。


“有条件批准”并非中国首创,971的获批,也并非中国实施的第一例“有条件批准”。此前,PD-1单抗的上市也是“有条件批准”。


国家药监局的审批极为谨慎。原本几个月乃至半年就可以结束审批的流程,比预想的时间延长了很多。


971被“有条件批准”后,一石激起千层浪,各界反应强烈。首都医科大学校长饶毅在近期内流传于网络的一封举报信中,公开表示“971不造假是不可能的。”


除“造假”的怀疑外,它的临床试验数据,也遭到了业内相关人士的质疑。“这个药就是一个奇葩,哪能在安慰剂失效之后,就迅速停止实验,得出971就是有效的结论呢?”


面对质疑,多方被捆绑到一个共同体上,在尚未有压倒性的反驳意见出现时,面对饶毅的指责,第一个站出来回应的不是吕松涛,而是中科院上海所:“耿美玉的学术论文不存在造假问题。”


在学术争论尚未止息时,吕松涛早已进入药品生产和销售的备战状态。11月2号他就表示,GV-971将于11月7日投产,并于12月29日前把药物铺到全国的渠道,从明年开始,再进行上市后的患者研究。


可以预见,至少在未来的一段时间内,吕松涛将进入第四次创业的快车道。他的这一次“下注”,是比前几次有更多的投入和技术含量。以至于早在971上市前,一位处于转型期的药企人士就感叹:前几年,绿谷提前转型(创新药)的布局还是让人觉得有预见性。


但最终,吕松涛能否吃上肉,还是取决于药品上市后的真实疗效。最终的结果将在几年后揭晓。如果几年内971的临床表现不理想,在各方关注下的“有条件批准”也将岌岌可危。


到那个时候,吃到口的肉,是否还会被吐出来?


本文来自微信公众号:八点健闻(ID:HealthInsight),作者: 王晨

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