从“诈骗邮件”到人体实验:帕金森富豪如何绝地求生?
2020-09-03 11:00

从“诈骗邮件”到人体实验:帕金森富豪如何绝地求生?

本文来自公众号:神经现实(ID:neureality),作者:Sharon Begley,译者:Nevaeh,题图来自:视觉中国


在正式手术开始前的一个月,四名研究人员已经准备好长达190英里的护送脑细胞之旅。他们从没想过,将在这份工作里同时体验到《极速前进》和《急诊室的故事》。


那是2017年夏末的一个午夜,他们需要借助救护车、私人飞机和另一辆救护车,把这些脑细胞从位于波士顿的达纳法伯癌症研究所送到曼哈顿的威尔康奈尔医学中心。留给他们的时间不足八小时,哪怕是耽误一点时间,这些细胞就会踏上死亡之旅。


研究者们试图完成的医学史上前所未有的试验性移植手术——用一种特别的干细胞后代替换帕金森病患者大脑中功能失调的细胞的研究计划,也一样会泡汤。这些细胞全部来自患者的一小块表皮。在实验室完成培养后,按照预期它们将会被放在大脑里,像原住民一样扎下根,从而使患者的行走和移动能力永久性地恢复正常。


如果顺利的话,这个手术将会永远改变帕金森病,它会从一种无法阻挡的、残酷的、对部分患者来说有时甚至是致命的疾病,变成可以成功治疗的疾病。


宋彬乘坐电梯到达了位于11楼的达纳法伯细胞生产间——她是在波士顿城外麦克莱恩医院(McLean Hospital)工作的一名干细胞生物学家。在那里经过长达6个小时的采集,并测试了几乎是新生的多巴胺分泌细胞后,技术员将细胞转到无菌瓶里,再小心翼翼地把瓶子放在野餐盒大小的4℃恒温冷藏箱,最终交到宋彬手中。她立马转身冲向正在楼下等待的救护车。


驾驶员立即出发,向20英里外的汉斯康机场驶去,与宋彬的老板金光洙(Kwang-Soo Kim)会合——他是麻省总医院神经外科医生和麦克莱恩的干细胞生物学家——随后再一起飞向南边。但他们在中途迷了路,甚至还没登上私人医疗飞机,就已经落后于进度表。而冷藏箱一直安静地待在担架上。


比奇喷气400飞过了曼哈顿哈德逊河,终于降落在蒂特波罗机场。研究员们挤进另一辆救护车里,但是驾驶员拒绝打开警笛,除非患者性命危在旦夕,否则这将会违反州法。金光洙无法说服他事实本就是如此。他们缓慢穿过拥挤的乔治华盛顿大桥,终于开上了罗斯福快速道。


他们停在康奈尔的停车道时,已经晚了两小时。金光洙抓起冷藏箱,递给正在等待的一名康奈尔工作人员,他将会把细胞带至楼上的细胞间。那里的一名技术员把注射器装满脑细胞,然后金光洙看到了这些细胞:它们已经变成细胞团块,看上去没有一点治疗效果。如果这是手术当天,那可就彻底完了。


金光洙想,这就是我们进行预演的理由。


一个月后,他们准备将细胞从波士顿转移至纽约,开始进行真正的移植。金光洙花了将近十年时间研究的这个项目,就像被诅咒了一般:他直到那时才得知,汉斯康机场将会在9月5日关闭,也就是移植当天。他们必须从更忙碌的洛根机场起飞。


好在救护直升机于凌晨5点起飞,6点30分就到达了威尔康奈尔。技术员小心地把细胞抽吸到特殊注射器里,宋彬快速走向手术间将注射器送达,神经外科医生和患者正在那里等着。


2018年底,有新闻报道日本外科医生在10月实行了一个试验性手术——这个手术十几年来一直是所有神经外科医生的心愿:应用一项获得诺贝尔奖的技术,将帕金森患者的皮肤细胞培育成可替代的脑细胞,再把这些脑细胞移植到患者大脑里。报道里写,这是全世界第一次进行该类型手术。


事实并非如此。


在期冀治愈帕金森病的干细胞生物学家小团体里,一直有传闻说在日本团队之前,有人就做过了这种手术。但,是谁做的?在什么时候?尽管有诸多猜测,却没人知道早在2017年9月,纽约的神经外科医生已经首先开展了该类型手术。


詹姆斯·贝克(James Beck)是帕金森基金会的首席科学官(该基金会并未参与研究工作,当时也毫不知情),他说这个手术“是今后研究方向的新起点。它代表了帕金森病的潜在未来。”


在5月14日的《新英格兰杂志》上,首次披露了这一开创性治疗的相关细节。本文将基于对科学家、医生和患者本人的采访,向大家展示这一开创治疗如何成功实施的全貌。


一、“我愿意资助研究”


2013年5月2日,金光洙滑动电邮收件箱时看到了一封邮件,除了那些声称能增大阴茎的广告,这是他见过最明显的垃圾邮件了。这封充满溢美之词的邮件上方是一个金光洙从未听过的名字,邮件里说金光洙在麦克莱恩所做的用干细胞治疗帕金森病,是他所见过“最有希望”的研究。


“我愿意资助你的研究。”这位神秘的乔治·洛佩兹(George Lopez)在邮件中写到,“如果研究速度能快上一倍,不管要多少钱都行……我希望能从此研究中受益。如果我无法受益,人类也会因这项研究变得更好。”


乔治·洛佩兹,在试验早期提供了两百万美元的研究资金。

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金光洙很快了解到,洛佩兹在十几年前就被诊断了帕金森病。一天晚上,洛佩兹患有乳腺癌的妻子正在南加州的家里卧床休息,洛佩兹告诉她,他刚经历了一阵断断续续的震颤,而他的手当时并不想移动。


“所以呢?”他妻子黛安娜·科斯特拉·洛佩兹(Diana Kostyra Lopez)问道。“我想,我得了帕金森病。”洛佩兹回答。“你才没得帕金森。”她心不在焉地说道。


“她当时的语气让我觉得自己很愚蠢。”2018年洛佩兹和本刊长谈时回忆道,“同时又让我觉得好受很多。”


可是,没过多久神经科医生卡洛琳·奈夫(Carolyn Neff)就证实了他可怕的预感:他的确患上了帕金森病。


美国目前大约有一百万人患有帕金森病,每年新增病例约6万人。尽管根本原因是我们了解甚少的基因和环境共同作用,但我们知道,直接原因是中脑分泌多巴胺的神经元细胞的消亡,这些细胞位于大脑基底节,负责将信号投射到背侧纹状体中。


这条神经高速通道控制着人体的运动。当多巴胺细胞死亡时,患者就得忍受震颤、肌肉僵直和行走困难。情况最差的患者只能坐在轮椅上,逐渐失去洗澡、吃饭和其他自理的能力。


它的预后十分不乐观。没法治愈,用金光洙的话来说,“甚至没法减缓或者停止疾病的进展。”


对此洛佩兹也很清楚。他曾是一名内科医生,在经历了一名患者因静脉输液意外断开而死亡后,他不再继续行医,尽管第一次见面时,他仍然会说“请叫我医生”。1984年,他在离家很近的圣克莱门特,成立了ICU医疗公司(ICU Medical)


这家公司生产医疗器械,包括导管和输液系统,比如用于化疗的输液管道。洛佩兹发明了“咔哒锁定”(ClickLock),可以让输液组件固定在它们应该待着的地方。它能防止曾经那名患者的悲剧再次上演。他还发明了“黛安娜”,这是一种用来混合强效药物的安全设备,以他亡妻之名命名(黛安娜已于2006年圣诞节前夕逝世,享年67岁)


洛佩兹曾积极投身运动,他不仅骑车、游泳,还在鱼叉捕鱼比赛中获胜。被确诊为帕金森病后,“我变得非常郁郁寡欢。”他说,“就像囚犯一样被疾病锁在自己的身体里,我觉得,如果宇宙中存在一丝公平性,在所有患有帕金森病的人里,我都是不应受到这种折磨的那个人。当然,宇宙并无公平可言。”


二、“宇宙并无公平可言”


洛佩兹开始服用帕金森病常规药物,像卡比多巴、左旋多巴和罗替戈汀,它们可以补充大脑里擅离职守的多巴胺。但这些药物渐渐就会失去药效。震颤不断加重,行走能力也在变差。2013年,洛佩兹知道他就快到那个点了。


他决定,不能再当一个消极的病人了。先是内科医生,后来又成为商人的洛佩兹说,“我总是会带领团队直面挑战。”神经科医生告诉他,最有可能治愈的方法是干细胞。她刚好有于2013年4月份举办的波士顿“干细胞峰会”(Stem Cell Summit)的传单。从讲者名单和他们的演讲题目来看,洛佩兹坦陈,“和我心中所想相差甚远。”尽管如此,他还是交了3000美元的注册费,并飞往波士顿。


在一大堆令人费解的技术展示中,有一位讲者脱颖而出:金光洙。这位来自麦克莱恩的科学家描述了从病人皮肤细胞中产生病人特异性的中脑多巴胺神经元,正是在帕金森病中死去的那种细胞。洛佩兹回忆道,“我当时想他们应该可以做点什么。”等他趁休息时间去找金光洙时,这位科学家已经消失了。


金光洙已经赶回麦克莱恩,他是分子神经生物学实验室的主任。他有一个关键实验尚未完成;同时也在尽全力申请经费。为了培养治疗帕金森病的病人特异性脑细胞,他在2011年和2012年申请到5项美国国家卫生研究院研究基金,总金额达110万美元,但由于国家卫生研究院预算减少,到了2013年他的基金被削减到了一项,只有335000美元。


由于必须辞退实验室的工作人员,他十分沮丧,尤其在这个离目标只有一步之遥的时刻。


三、“太糟糕了”


帕金森病人的脑多巴胺神经元移植术,最早于上世纪80年代末期开展。外科医生从流产的胎儿大脑中取得神经元细胞,每个帕金森病人的移植则需要16个胎儿的脑神经元。然而,许多医生意识到这违反了伦理,并且,尽管有几十个病人接受了胎儿移植,我们从不清楚移植是否有效,或者是否需要长期免疫抑制治疗来使胎儿神经元细胞不被排斥。总之,大部分移植的细胞似乎都死亡了。


和其他干细胞生物学家一样,金光洙坚信干细胞来源不应是胎儿或者胚胎干细胞,而是病人自己的细胞。2009年,他发表了一篇颇多好评的论文,描述了如何安全地将成人的成纤维细胞——一种来源于皮肤的结缔组织细胞——转变为诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,后文简称为iPS细胞)。这种“iPS细胞”有着几乎和胚胎细胞一样的能力,可以变成身体里的任何一种特定细胞——肌细胞、心脏细胞、肝细胞和脑细胞等。


大体上来说,金光洙的配方是一种量身定做的版本,就像把成人细胞放到《回到未来》的德罗宁跑车里。一旦它们已经回到过去,从发育学角度,只需要一点激励(以营养物和其他生化制剂的形式)就能使这些iPS细胞变成任意一种特定的人体细胞——比如可以产生神经递质多巴胺的脑神经元细胞。


最初培养iPS细胞的方法由山中伸弥发明,并在2012年获得诺贝尔奖,该方法借助一种标准的实验室病毒载体将一段“再编程基因”(reprogramming genes)导入成纤维细胞中。金光洙认为他在山中伸弥的基础之上做了很大改进。很多科学家害怕基因会落在错误的染色体上,而不慎使抑癌基因失活,或是激活致癌基因。“如果这些细胞被用于治疗,”金光洙认为那“将是场灾难。”他决定,必须去除病毒载体。


经过多年的试验和试错,在2009年那篇文章中,他报道了从大肠杆菌中分离出了四种山中因子(Yamanaka factor),提纯后将它们附着在一个小分子上。就像载着奥德修斯、艾杰克斯和其他士兵穿过特洛伊城墙的特制木马一样,这个肽类分子也能穿过细胞膜。


其他干细胞专家认为,金光洙所谓的解决方案并没有真正需要解决的问题。斯克里普斯研究所的干细胞生物学家珍妮·罗琳(Jeanne Loring)说,金光洙那套比“病毒载体更加安全”的说法“已经惹恼我有段时间了”。她补充道,几年之后,在2016的一项研究里,她和同事们的总结工作表明,山中方法“并未产生金光洙所声称的那些突变”。


抛开这些质疑,金光洙继续推进他的研究。但是当他试图大规模生产iPS细胞时,大肠杆菌却只能产生两种山中因子。“完全是个死胡同。”金光洙说,“自从(2009年发表的)那篇文章之后,我收到上百封邮件,都写着‘哇,你解决了问题!’我却不能让这种方法变得足够有效。太糟糕了。”


为了在商业规模上也能达到同样的效果,他需要一个工业实验室和一大批技术员。而金光洙一个也没有。


就在那时,他收到了洛佩兹的邮件。


在条件反射般地以为是恶作剧之后,金光洙重新审视了这封电邮。这个人花了几千美元去参加干细胞会议。或许并不是骗局。


第二天,金光洙回复道,感谢洛佩兹对他的研究产生兴趣。他们决定在麦克莱恩见面,洛佩兹在那儿又问了一遍如果将研究成果更快应用到患者中需要多少钱。金光洙回答,“一百万或者两百万美元。”


直到今天,洛佩兹也不确定他是不是随口一说(金光洙说他快速估算了一下)。不过,当时他毫不犹豫地拿出支票簿,写了张两百万的支票给麦克莱恩。金光洙本以为支票会被拒付。但这并没发生。


有了洛佩兹的资助,金光洙招聘了更多帮手,实验进度明显加快。当初他的配方无法大规模生产iPS细胞的难关,一个接一个地被他和团队攻克(金光洙的研究已经申请到多项专利)。至关重要的是,干细胞可以不费力气地转化成金光洙——如今还有洛佩兹——希望能用于治疗帕金森病的中脑多巴胺神经元。


金光洙知道,想要治疗一个帕金森病患者,首先就需要上千万个多巴胺神经元。然而,将未分化的iPS细胞转变成多巴胺神经元的配方并不完美,这里存在一个问题:剩下的iPS细胞有可能产生肿瘤。


“即使经历了两三周的分化过程,仍然会残留部分未分化细胞。”金光洙说。如果他将99.9%的iPS细胞分化成了多巴胺神经元,还有1万个iPS细胞。达到99.99%的话就剩下1000个iPS细胞。配方得多有效才算得上足够有效呢?他说,“那时我们意识到,必须把所有剩下的iPS细胞都移除掉。”


那就意味着得找个杀手。由于iPS细胞含有大量survivin*,金光洙和韩国的同事认真研究了一个复合物数据库,想找出能够以survivin为靶点的物质。他们真的找了出来:槲皮素(quercetin)。金光洙在他的iPS细胞上对这种中草药复合物进行试验,他发现,“如果用槲皮素对正在分化的细胞进行一次12小时的处理,就能把所有未分化的细胞全部清除。”


*译者注:survivin是一种凋亡抑制基因。


是时候开始考虑怎么把细胞放进人类大脑中了。


实验室培养皿中由成人皮肤细胞制成的干细胞(左);干细胞分化成的多巴胺神经元(右),与移植术中用到的细胞相同。

麦克莱恩医院


四、“你是哪位”


洛佩兹说他资助金光洙的研究时,并没想过自己会是第一例接受治疗的患者,尽管他在最开始那封邮件里写到,无论如何他都想成为第一个吃螃蟹的人。他说,“我当时很怀疑他是否能很快研究成功,让我重获健康。”那个想法很快就改变了。


实验的成功进展使洛佩兹决定,打那通电话的时机到了。2014年底,他曾问他的神经科医生奈夫,据她所知谁是最好的神经外科医生。奈夫答道,杰弗里·施韦策(Jeffrey Schweitzer)医生。


洛佩兹打给施韦策时,他正在圣地亚哥的诊所看病人。施韦策听到一个陌生的声音,那名男士在电话那头问他,“你愿意被称作那个治愈帕金森病的神经外科医生吗?”


“你是哪位?” 施韦策反问。洛佩兹自我介绍了一番,施韦策承诺会在几天内回电。


20分钟后,洛佩兹的手机铃声响了。


听完洛佩兹对目前所取得成果的大致介绍——施韦策早已知晓金光洙的研究——这位神经外科医生当即说道,“我愿意加入。”


金光洙继续生产干细胞,检测它们有无基因突变,并让它们分化成多巴胺神经元。他把分化出来的细胞注射到上百只大鼠的脑内,这些小鼠原本的多巴胺神经元已经预先被一种神经毒素清除。到了2016年,金光洙说,那些动物实验“证明了移植细胞在体内有效”,可以治疗大鼠的帕金森症状。


金光洙的进展让洛佩兹看见了希望。然而,他的身体正在逐渐恶化。他最后一次用鱼叉捕鱼(他一度是捕获了最大蓝枪鱼的世界纪录保持者)已是2009年。他的山地自行车早已收起来。2014年,洛佩兹从ICU医疗公司主席和CEO职位上退休。在2016年他几乎无休止地忍受着疼痛。就连从椅子上站起来也需要花费很大力气才能做到。


五、“你愿意被称作那个治愈帕金森病的神经外科医生吗”


与此同时,医疗团队正在逐渐成形。施韦策首先确定和加州大学圣地亚哥分校的神经外科医生鲍勃·卡特(Bob Carter)一同执刀。2017年卡特去了麻省总院后,托德·赫林顿(Todd Herrington)也加入了团队。没过多久,施韦策从西岸搬到了波士顿,和他们一同在麻省总院执业。


他们商量是否要在一个医疗管制没那么严格的国家开展手术。他们讨论如何同食品和药物管理局(FDA)进行说明。他们与律师进行交流。他们(用洛佩兹的钱)雇了一名前FDA管理副主任为他们提供建议;他说,他们想做的事情光是准备各种文书、收集准备移植的神经元细胞质量和特征——还不算上其他方面——的充足数据,就得花上5年时间和五百万美元。


随后,这个团队取得了重大突破,看起来就和实验室培育出神经元一样不可思议。2017年1月,FDA签署了他们提交的长达2500页的“同情用药”(compassionate use)*实验计划,为单病例试验开了绿灯。


* 译者注:同情用药,也称作扩大使用,当一名生命垂危或患有严重疾病的患者没有其他效果尚可或良好的替代治疗时,同情用药为患者获得非临床试验的研究性医疗产品(药品、生物制剂、医疗器械等)提供了可能的途径。


而那时,他们已经有了一名志愿者。为洛佩兹进行全面检查的内科医生们和施韦策达成了一致意见,他是合适的手术候选人,洛佩兹十分清楚,他将会接受由金光洙用自己的成纤维细胞培育出的分泌多巴胺脑细胞。由于他的医学背景,洛佩兹完全知悉这一治疗伴随的巨大风险,金光洙解释道:“他想成为第一个被治疗的人。”


所有的事看起来都已经准备就绪。但是,还有最后一道难关。


施韦策猜想,之前为治疗帕金森而进行的胚胎脑细胞移植,其失败原因之一是器械不够精细,于是他发明了一个新设备来解决这个难关。


“你不可能凭空把细胞传输到大脑里。” 施韦策说。需要一个针头通过非挤压的方式,把细胞放在准确的位置上。然而在之前的细胞治疗中,“超过90%的细胞在移植后很快就死掉。” 施韦策说道,或许是因为针头把细胞像个大球一样投进大脑里。那使得细胞无法接收氧气或者营养物质。


因此,施韦策发明了一个电动注射器,每一滴液体里的“细胞不再从针尖底端大力排出”,他解释道,而是“当你拔出注射器时”,细胞会随之固定在大脑里。他与生产商合作制造了一批现成的注射器,每分钟能把2微升的细胞排到针头进入大脑产生的空腔里。他们在鼠脑和猪脑中试验的结果显示,注射器留下了一条漂亮的细胞带,可以完全接触到养分和氧气。


还剩下最后一个问题。这个把针头插进病人颅骨里的设备不能与麻省总医院的成像设备相配套。医院可以购买新设备,但那要花费好几个月来培训操控设备的人。或者,团队也可以向FDA申请使用标准针头,而非施韦策的特制针头,不过同样需要几个月的时间来准备书面材料。


金光洙提出了一个更好的办法:他给在威尔康奈尔工作的前同事打了电话,那里有手术所需的硬件设备,并且康奈尔十分乐意让外科医生进行洛佩兹的脑细胞移植术。


也就是说,洛佩兹的细胞从达纳法伯生产间出来之后,必须要搭乘飞机。这就是为什么金光洙和同事要进行从达纳法伯到康奈尔的试跑,2017年9月5日这一天,他们正式开始了。


麦克莱恩医院的生物学家金光洙,他发明了一项新技术,可以从成人皮肤细胞中产生胚胎样干细胞。

麦克莱恩医院


那天早上,外科医生团队在工作台上导入了洛佩兹的大脑MRI和CT图像,来给“神经元导航”(neuronavigation)做辅助。


洛佩兹接受麻醉之后,头部被固定在Leksell立体定向框架里,康奈尔神经外科医生迈克尔·卡普利特(Michael Kaplitt)开始了:施韦策站在他身旁,团队的其他成员则在稍远处的角落里观看,卡普利特先在洛佩兹发际线后一英寸和大脑正中偏左半英寸的交叉点处,用电钻在颅骨上开了个洞。这个位置将避开大脑皮层的重要区域。


总共四百万个多巴胺细胞被预先分装到三支注射器里,卡普利特紧紧抓住第一支,缓慢把它推进与运动有关的壳核里。然后,一边拔出针头,一边小心地松开活塞,这样注射器就能留下一条极微小的细胞足迹——正是施韦策期待出现的完美线条。


六、去时代广场散步


经历四个小时的手术后,洛佩兹感觉到肌肉正在变得有力,震颤也在消失,他几乎就没再回到病床。他不仅扬言要和前来查看的外科医生扳手劲,还告诉私人助理,他想离开这个鬼地方,出去散个步。洛佩兹回忆道,“我对他们说,这才是回归正常的感觉。”


那天温度宜人,万里无云,只有微风轻轻拂动百老汇路边的遮阳篷,洛佩兹在儿子和助理的陪伴下,一直走到了2公里外的时代广场。尽管多巴胺分泌神经元在洛佩兹体内只存活了几小时,但他好像从曼哈顿穿越到了卢尔德*。


* 译者注:卢尔德位于法国南部,它不仅是传说中的宗教圣城,还被认为是奇迹之地。每年会有40万相信奇迹的人们来到这里,期待奇迹在自己身上发生。根据罗马天主教会的官方认证,有69名绝症患者在这里奇迹痊愈。


这种描述让他的医生有些难为情。一年后洛佩兹和医生重新回顾这件事时,卡特把讨论拉回了现实。关于洛佩兹在细胞刚植入后,当即觉得自己的感受和运动都好转很多的情况,卡特并不否认其真实性。但那不代表细胞真的有用。


一方面,仅刺激大脑纹状体也可以释放多巴胺。这可以在短期内减轻帕金森症状。另外,在大脑里插入针头可以杀死细胞,而细胞死亡时,经常会一次性释放胞内全部的多巴胺;但是,这种情况也会很快消失。最后,期望效应在帕金森病可以有很强的作用:关于病情即将好转的预测也能释放多巴胺。


卡特说道,“之前我们也遇到过这种立即‘感觉自己变好了’的反应。”他现在已经是麻省总医院的神经外科主任。但洛佩兹移植的是多巴胺神经元前体细胞,它们要重新与体内原来的神经元形成突触,将会经过更长的时间,比如好几个月。


高浓度多巴胺以及大脑和身体回到生病之前的感受,这在洛佩兹身上只持续了两天。然后他又“重返基线”:没有恶化,但也没好转。他仍然说道,“我们的努力就是为了停止身体恶化。他们已经给了我的生命一次机会。”如果没接受细胞移植,洛佩兹说,“我想,我现在肯定死了。”


在FDA的坚持下,康奈尔那场手术只给洛佩兹的左侧大脑注射了细胞:FDA说如果情况不好,那么洛佩兹双侧大脑都接受细胞移植就会有双倍危险。“我不同意他们的说法。”洛佩兹说,就该一次性“给我的双侧大脑都进行移植”。现在却需要接受两次手术,他接着说道,FDA“给我带来了双倍的风险和花费”。


而且,第一次手术似乎并未造成伤害:没有感染、继发肿瘤、出血,也没有出现症状加重。2018年3月6日,另一批从洛佩兹皮肤细胞中培养出来的多巴胺细胞经历了20分钟的颠簸,从达纳法伯送到已经能开展手术的麻省总医院,而不再是曼哈顿。施韦策把这些细胞植入了洛佩兹的右侧壳核中。


这次,洛佩兹没再有那种卢尔德式体验。没人知道原因,可能是新鲜细胞(不像送到曼哈顿,需要好几个小时的路程)不能在短时间内给大脑提供大量多巴胺。但是,它们最终或许能形成长期的突触。


考虑到整个过程中那么多可能出错的地方,卡特说洛佩兹很有胆量,为了这项前导性研究而接受试验性手术。“我并不认为我很勇敢。”洛佩兹告诉我,说完他笑了一下,“虽然事实的确如此啦,我们当时也不知道我的脑袋会不会彻底毁掉。”


洛佩兹说他从来没想过成为这个故事里的主角。他给麦克莱恩的那张两百万美元支票本意是想帮助金光洙加快研究,而不是为了让自己成为接受试验性治疗的首位患者。这笔资助“并没有必须由他来当病人的附加条件”,卡特解释道。


类似国际干细胞研究学会(International Society for Stem Cell Research)的这类医学和科研团队,一直在告诫大家提防“出钱又出人”(pay to play)这种方式,以防富人们买到参加临床试验的资格。不过,现在几乎没有明确的禁止措施,而像洛佩兹这种情况,麻省总医院和康奈尔的伦理委员会也都批准他可以接受手术。


七、“救一条命”


自从2018年的手术之后,洛佩兹定期接受脑部扫描,监测肿瘤出现的征兆和植入细胞的活动踪迹。一种特殊PET成像显示,在卡普利特和史韦策分别洒下4百万个细胞的区域,多巴胺正在大量形成(该结论从每隔几个月的扫描结果里得出,最近一次扫描是在2020年3月),明显已经“成功植入”,或者说,和其他神经元——其中,包括最重要的运动神经元——形成了长期连接。


麻省总院的神经学家赫林顿说,18个月的数据“在我们看来,是明确了解洛佩兹长期疾病趋势所需要的最少数据量”。假如观察时间短于18个月,将很难排除由于安慰剂效应而产生的病情好转。


目前,帕金森病并没有生物标记物。唯一检验治疗效果的方式就是,检测肌肉强直和震颤,以及一些更精细的检查,比如声音强度和言语能力等。


赫林顿在2018年9月说道,“洛佩兹已经出现了好几个脑区域功能的改善,我们很难否认这些成果。”洛佩兹早就不再穿有鞋带的鞋子——他的手指没法系上它们——但是在与赫林顿对话的时候,洛佩兹的手指可以系鞋带了。


他以前还参加过自由潜水,这项运动需要对力量和姿势进行控制。2019年,69岁的洛佩兹给医疗团队发送了一个视频,展示了他如何游过一个泳池,患病后他因担心溺水已放弃游泳。


本文发表当周,研究者们在《新英格兰杂志》发表了这项前导性研究的结果。在论文发表之前,他们拒绝分享洛佩兹的视频或者其他照片,但他们强调,移植手术顶多就只有部分有效性。洛佩兹仍在服用和之前几无差别的帕金森药物。


“我们没有治愈他的帕金森病。”卡特说,“我更倾向于认为,我们稳定了他的病情。”


关于洛佩兹症状好转和生活质量改善的情况,大多数是由他自己向医生汇报的。这或许不仅反映了安慰剂效应,还有洛佩兹的特殊角色。“他在这上面花了一大笔钱。” 帕金森基金会的贝克说,“他希望这个治疗能起效。”而这个想法在一定程度上导致了自我实现(self-fulfilling)


最终,只有十分严谨的临床试验才能证明干细胞疗法是否起效。研究者们已经在和FDA官员商讨能否开始这方面试验。


就算多年之后,这项疗法被证明了确实有效,贝克说了句很现实的话:“为每个帕金森病人进行iPS细胞移植,真的要花上很大一笔钱。”


“许多类似的言论最终都会归结到扩大生产规模,以及如何使细胞移植为更多患者带来益处。”布莱恩·菲斯克(Brian Fiske)也赞同贝克的看法,他是迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会的副总裁,该基金会并未参与本项研究。


如果干细胞是为每个患者量身定制,与日本科学家试图建立起能供给多名患者的少数几条细胞生产线相比,“这种方式将为生产过程增加许多复杂性。”不过菲斯克也说道,“在尝试了不同选项之前,我们无法得知哪种方式更好。”


作为在七年前打开了洛佩兹的邮件,从而开启这段传奇的决定性人物,金光洙希望在洛佩兹的案例以外,还有其他临床试验能证明他的研究工作确实有效。不过,对于他和同事已取得的成果,他的态度也很平和。


“《塔木德》(Talmud)里曾说过。”他指出,“救一条命,与拯救世界无异。”


原文:https://www.statnews.com/2020/05/12/medical-first-parkinsons-brain-cell-transplant-stem-cells/


本文来自公众号:神经现实(ID:neureality),作者:Sharon Begley,译者:Nevaeh

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