能将药物送入大脑的新技术目前正在阿尔茨海默病、癌症以及其他更多疾病的治疗领域展露前景。本文来自微信公众号：自然系列，作者：Alison Abbott，题图来自：AI生成
Daiza Gordon目睹了两个弟弟在青少年时期相继离世。他们都患有亨特综合征（Hunter syndrome），这是一种无法被治愈的罕见病，病因是缺失编码一种重要的酶的基因，主要累及男性儿童。当年她挽救幼弟的努力以失败告终，内疚感加剧了她的悲痛。那时她只有19岁。
后来，Gordon又一次感受到了遗传学的残酷。她的三个儿子全都患上了这种疾病。两个较大的儿子年满两岁时，症状开始显现：面部特征增粗，语言、听力和运动能力的丧失，以及对身心发育的其他影响。
但现在她看到自己的孩子获得了弟弟没有的希望。她的孩子被纳入了一项检测新型治疗技术的临床试验：该病患者所缺失的酶是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS），而这一技术可以将该酶的替代物送入大脑。早期研究结果表明，该病在认知和躯体上的一些症状均能有所改善。
Gordon较大的两个儿子重获听力，而且能四处奔跑了。她原本从来不敢奢望他们能发育至此里程碑式的程度。而她现年两岁的小儿子三个月大时就开始接受治疗，目前尚未表现出该病的任何早期症状。“我看着他们，意识到他们有望拥有真正的未来人生。”Gordon说。
定期输注IDS替代物在过去二十年一直是标准治疗，它保护肝脏和肾脏等重要器官免受损害。但这种大分子酶在没有协助的情况下无法通过体内的保护性屏障，该屏障把血液与人体的一大重要器官——大脑相分隔。
对于Gordon的孩子们来说，帮助来自一种新型分子运输系统，一种附着于IDS上的化学标签，它可以使IDS穿过构成血脑屏障的紧密细胞。目前有数种利用大脑天然运输系统的穿梭分子正处于研发中。 这些能够转运大分子生物制剂（包括抗体、蛋白质，以及基因治疗中所用病毒）的穿梭机制，将有望在神经药理学领域带来革新。他们不但能被用于前述亨特综合征等罕见疾病的治疗，也能用于癌症、阿尔茨海默病和其他常见脑部疾病的治疗。
该领域尚处于起步阶段，而且对于如何将治疗性大分子针对性递送至大脑中需要这些物质的确切位置，仍有许多待解之谜，美国哈佛大学Wyss研究所大脑靶向计划的首席研究员James Gorman说。尽管如此，人们已然热情高涨。“好像这个领域每家大公司都有开发大脑穿梭的计划。”他说。
Dazia Gordon的三个儿子被定期注射一种酶，这种酶被设计为具有可穿透血脑屏障的特性。图源：Dazia Gordon
直击坚墙
人类的大脑在一个囊状结构的保护下，漂浮在脑脊液“海”中，是一个有着极高要求的器官。其巨大的代谢及其他方面需求，由近650公里的大大小小的血管所供应，而这些血管的内表面有一层紧密排列的内皮细胞。这种内衬形成了血脑屏障，能将有毒分子阻挡在外，同时允许大脑所需的分子穿过。氧气和其他脂溶性小分子以扩散方式穿过该屏障。但是诸如铁和葡萄糖等一些分子则需要内皮细胞中的特化转运蛋白加以转运。
对于作用于大脑的药物，药物研发人员通常会尽力缩小其体积并提高其脂溶性，以便其不受阻碍地穿过血脑屏障。一些小分子的合成性药物则利用了转运途径，例如帕金森病药物左旋多巴就“借道”了正常情况下运输氨基酸的转运者。
但大分子生物药物则需要不同的转运途径。这些药物以新的方式阻断疾病进程，例如分解蛋白质聚集块、替换缺失的酶以及修复或替换功能异常的基因。而这些药物穿过屏障的难度不小。
在过去的四年中，针对阿尔茨海默病中参与形成大脑斑块的淀粉样蛋白，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了数种相关抗体。这些抗体是干预该病这一潜在病理机制的首批治疗药物，但其经由静脉注射时只有占总剂量不到0.1%的药物可通过血脑屏障。
“因为进入大脑的抗体量太少了，所以这些抗体必须以高剂量用药，而这就造成了原材料上的浪费，而且可能引发有时较为严重的副作用。”瑞典乌普萨拉大学的神经生物学家Dag Sehlin说。
而得以进入大脑的这一少部分的抗体究竟是如何穿透大脑如同堡垒一样的屏障，这直到近一年前一直是个未解之谜。当前研究表明，它的路线是间接的，即从大脑血管屏障没那么紧密的地方渗入脑脊液[1]。
这条路径不算好。当小分子直接穿过血脑屏障时，它们会流入极细小的那部分供养大脑细胞的毛细血管。当大分子进入脑脊液时，它们则往往会停留在运送的那些动脉血管外面，而大脑的许多淀粉样蛋白也沉积于此。这就带来了两个问题：抗体无法布散至大脑的更深处；而且它们会攻击血管附近的淀粉样蛋白，进而引发可能危及生命的炎症和小出血。
科学家们一直在探寻进入大脑的更好、更直接的途径，瑞士罗氏制药公司的神经科学研发负责人Azad Bonni说，“但这个问题直到如今才有了起色。”
目前比较先进的方法尝试利用向大脑供应铁的系统，该元素为许多重要的酶所必需，并通过血液中的转铁蛋白携带（参见“跨过分隔”）。这种大的含铁分子能够借助内皮细胞上的转铁蛋白受体穿过血脑屏障。
来源：S.Edavettalet al.Med3，860–882(2022)
凭借足够发达的蛋白质工程技术，通过将生物制剂连接至靶向某一受体的分子构建体上，几乎所有的治疗性生物制剂都能够以与转铁蛋白相同的方式穿过屏障，Bonni说。该构建体通常包含用以结合受体的抗体分子的一小部分。
“我们在开展了多年的研究工作后才弄清楚如何安全地大脑穿梭。”Bonni说。研究人员必须确保它不会干扰转铁蛋白受体的正常功能，不会滞留在内皮细胞内，并且它搭载的治疗性制剂在到达目标区域时仍有疗效。
大脑通行许可
基于穿梭技术的疗法正得到积极研发，用以治疗一系列的脑部疾病。“目前已经十分清楚，这些药物能穿过血脑屏障。”Gorman说。“而接下来我们将面临的巨大前沿挑战则是，如何根据不同疾病以及所搭载的不同‘货物’，将穿梭分子高效运送至大脑中它们该去的地方。”
有些疾病特别适合通过大脑穿梭的方式加以干预。亨特综合征是在治疗上早期受益于此的疾病之一。它属于“溶酶体贮积病”这一遗传性罕见病家族。溶酶体是一种负责细胞废物处理的亚细胞结构，它内含IDS在内的多种酶，分解细胞内的废物。
细胞通常会将转铁蛋白受体运送至溶酶体以进行处理，Gorman说，“这就很完美，因为那就是IDS酶替代物要去的地方。”
2021年，由日本JCR制药有限公司开发的亨特综合征酶替代疗法成为全球范围内获得授权的第一个，同时也是迄今唯一一个基于大脑穿梭的疗法。它尚未在日本之外广泛供应。Denali Therapeutics是一家总部位于美国旧金山的大脑穿梭技术公司，它正在开展Gordon的孩子所参与的临床试验，目前它已获得美国和欧洲药品监管机构的快速通道认定，以加快审批过程。
阿尔茨海默病是另一种在病理上让穿梭技术有优势的疾病。抗体药物所靶向的淀粉样蛋白斑块形成于神经元之间的间隙。因此，穿梭分子只要通过血脑屏障，而无需进入细胞。第一个进入临床试验的穿梭抗体是由罗氏公司开发的trontinemab，其期中结果看上去令人鼓舞。罗氏公司在4月份的报告中称，在小样本量的受试者中，该药物清除淀粉样蛋白的速度是无穿梭机制的相同抗体的三倍，所需剂量仅为五分之一，而且脑肿胀的发生率也要低得多。早期临床试验仍在进行中。
从事基于转铁蛋白的穿梭分子的有关研究人员，正把目光投向其他可能靶向干预的疾病，例如溶酶体贮积病、神经退行性疾病以及某些在标准治疗方案中包含治疗性抗体的癌症。例如研究人员正在制作穿梭分子以将乳腺癌药物赫赛汀以及类似抗体带入大脑，从而对无法通过其他途径干预的微小转移加以治疗。
一些改进措施有望提高上述第一代穿梭分子的效率。对其构建方式的调整可能会延长治疗性分子在大脑中存续的时间（目前携带酶的穿梭分子在一周内就会被清除，因此亨特综合征患者，还有Gordon的孩子，都需定期输注）。
其他穿梭途径
科学家们正在测试其他天然血脑屏障转运途径作为药物载体的潜在价值。一个热门目标是CD98hc，该分子是促进氨基酸转运的分子复合物的组成部分。CD98hc转运物质进入细胞的速度比转铁蛋白受体慢得多，因此它可能更适用于细胞外的病理靶点，因为药物停留的时间更长，Denali公司的神经学家（也是国际大脑屏障协会的负责人）Robert Thorne说。“我们相信，借助不同转运体的特点，也许能够优化任何特定疗法的递送，尽管仍有待更多的研究来了解其工作原理。”
随着穿梭系统被设计用于运送越来越复杂的货物，相应潜在疗法的范围也随之不断扩展。例如，寡核苷酸（可以调节基因或蛋白质表达量的短链RNA或DNA分子）可以被设计用于抑制病理性蛋白的转录。一项Denali公司的科学家们领导的研究设计了一种转铁蛋白受体结合分子，该分子成功地在小鼠和猕猴大脑中的大范围区域递送寡核苷酸，并减少了一种目标蛋白的合成[2]。
对于更复杂的治疗方法，例如基因编辑或基因治疗，通常需要使用经过修饰的病毒来将货物运输到细胞中。但它们也需要帮助来穿越血脑屏障。美国布罗德研究所的Ben Deverman和同事修改了一种腺相关病毒的蛋白质外壳，使其能够附着在转铁蛋白受体上。他和他的同事在小鼠身上证明，它可以将一个功能性基因（溶酶体贮积病中有缺陷的基因）转移到脑细胞中[3]。
“如果它有效，它的一大好处在于仅需一次治疗”，Deverman说。但他说，这项工作转化到临床非常困难。
一些研究人员正在探索外泌体，一种在细胞之间携带分子的微小囊泡。英国牛津大学的RNA生物学家Matthew Wood及其团队已将转铁蛋白受体的抗体添加至外泌体表面，正在开发它们携带CRISPR-Cas9等基因编辑系统的组成部分[4]。“外泌体几乎完美适用于此工作，因为它们的天然能力便是携带蛋白质和核酸货物。”Wood说。
15年前，大型制药公司纷纷开始退出神经科学研究，因太多候选药物在临床试验失败而退缩。但是，随着对大脑生物学的理解的提高，以及用生物标志物评估药物疗效的新方法，人们的信心得以提升。过去五年，对该行业的投资量猛增，通常是以数十亿美元收购小型生物技术公司的形式。2018年至2023年期间，穿梭技术助力作用于大脑的药物管线增长了30%以上。这些候选疗法中有四分之一是生物药物，这类分子格外需要穿梭分子加以协助。
大脑穿梭为许多给社会带来负担的流行疾病以及较少受到关注的罕见疾病带来了希望。对Gordon来说，这感觉“太棒了”。她清楚，临床试验的效果可能好也可能不好。“我有心理准备要看着孩子们状态恶化，但也乐观地认为我们能携手相伴，拥有更长远的未来。”她说。
参考文献
1.Khoury，N.et al.Nature Commun. 16 ，1822(2025).
2.Barker，S.J.et al.Sci.Transl.Med.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adi2245(2024).
3.Huang，Q.et al.Science 384 ，1220–1227(2024).
4.Liang，X.et al.Nature Commun. 16 ，4028(2025).
本文来自微信公众号：自然系列，作者：Alison Abbott，原文以Brain drugs can now cross the once impenetrable blood–brain barrier标题发表在2025年5月28日《自然》的新闻特写版块上