本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园
即便是在有很多神药的中国医药发展史上，绿谷制药的全球阿尔兹海默首药，甘露特钠，也属于最神奇的一个，而2025年，又成了这个神药最神奇的一年。
全球新的神药971
如果甘露特钠这个名字你不熟，那么它的俗名971（九期一），或许能唤醒你的记忆。该俗名的来源是该药在绿谷的公司研发代号，GV971。
971的出生不同凡响：2019年11月2日，中国国家药监局有条件批准其用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症。这不仅是中国首个阿尔兹海默症的创新药，据当时的新华社报道，还是全球17年来首个阿尔兹海默症药物。
全球新，名不虚传。
不过，光是新，那是小瞧971了，它是神，而且是全方位的神。
从药物来源看，它是从一种海藻，鹅掌菜里提取的寡糖。偏偏这种海藻里的糖类分子，被包括耿美玉在内的971主要研发人员们发现具有多种打击阿尔兹海默的机制：分解阿尔兹海默标志性的β淀粉样蛋白，消除神经系统的炎症，直接与神经细胞内的蛋白质结合，以及通过改变肠道菌群影响大脑。
这些机理应该都是真的，因为这每一个机理，都有上海药物研究所的研究人员发表的论文一一对应，作者中不仅有对971跨度极大的各种不同机理都非常精通的耿美玉老师，还有上药所的院士所长。
不仅没有人比他们更懂971，大概也没有人比他们更懂中国制药。
宝剑赠英雄，神药配神司，研究团队为971找了一个极好的归宿：绿谷——2000年，上药所与绿谷集团共同组建了上海绿谷制药。
绿谷集团多年来一直致力于研发神药。三代灵芝抗癌药享誉多年：1996年推出的中华灵芝宝，因虚假宣传等原因多次被各地工商、卫生部门查处；2002年却顺利晋升到“国药准字B”，更名为双灵固本散。
更名后的双灵固本散继续发挥超能力，伪造、非法印刷《健康时报》等报刊进行虚假宣传。2007年，双灵固本散因伪造申请材料被药监局注销批文后，绿谷又推出了绿谷灵芝宝。
在因为971的重大突破被新华社报道的十多年前，绿谷曾因虚假药品广告上过CCTV。
短剧都不敢写的逆袭剧本。
争议971
可就在拿下了“全球新”的重大突破后，971却陷入争议。
最大推动者或许是著名科学家饶毅。
获批不到一个月，11月29日，饶毅实名举报971的主要研发人员论文造假，此时距离971正式开售还有一个月。
此后几年，饶毅多次批评971，指其不可能有效。
很多人也注意到971获批的依据，3期临床试验仅跟踪受试者36周，在阿尔兹海默症的药物研发中是非常短的时间。而且到试验最后一个时间点——36周时，安慰剂组突然变得拉垮，突显971的神效，这一切都让971是否有效成了争议话题。
不过，这并未影响971的高歌猛进。21年1月，科技部调查确认，耿美玉老师的971论文仅仅是图片误用，不存在造假——大概又是哪个不像话的研究生给老师添了麻烦。
21年12月，971迎来了更大的胜利：打入医保。20、21年连续两年绿谷申请进医保，20年失败了，但在21年，该药成功通过了32位专家的评审，并以降价6成的诚意，顺利进入。降价后一个月治疗费用约1100元。
成功在中国上市后，绿谷也致力于让全世界都能用上中国制造的阿尔兹海默症神药，于2020年4月启动全球3期临床试验，剑指FDA。
但到了2022年，伴随着进入医保的好消息，绿谷却迎来了一个坏消息：受融资环境影响，以及新冠冲击国内销售，公司无法继续承担高昂的国际临床试验成本。5月，绿谷宣布终止国际3期临床试验，聚焦于开拓国内市场。
出海可能出师未捷身先死，但在国内，绿谷仍然说一不二。2022年，进入医保销售的第一年，971销售破亿，准确说是1.7亿，虽比不上中华灵芝宝的第一年销售破4亿，但也是骄人战绩。
此后，971继续放量，2024年卖出200多万盒，收入破4亿。相信再努力努力，有望比肩绿谷从上药所拿下的上一个重磅药物，2017年销售额曾一度逼近50亿的丹参多酚酸盐中药注射液。
只是，是非成败转头空，2025年6月，突然爆出消息，由于未能完成上市时附带要求的研究，绿谷的药品再注册申请被药监局回绝。
在以极富戏剧性的方式上市后，一代神药似乎又要以极富戏剧性的方式落幕。
可是，幕布真要落下了吗？
白衣骑士
971度过了停产、遣散员工的喧嚣2025年盛夏，进入落寞的2025年寒冬，可就在大部分人都要把这个一代神药抛诸脑后时，属于971的白衣骑士出现了。
12月15日，中国医药巨头，复星医药宣布将以14.12亿元，收购绿谷51%的股权，将推动971的确证性临床试验，争取重新上市。
近年来，复星对国产神药的支持力度有目共睹。2022年，在新冠神药阿兹夫定获批后，复星毅然与阿兹夫定生产商真实生物签署战略合作协议，共同为中国老百姓提供被医保认为价格合理的新冠口服药。
虽然24年9月，与真实生物的合作中止，但复星支持神药的心意看来颇为坚决。对这个在小股民们看来属于迷之操作的行为，复星管理层信心满满。
解释股权收购时，复星管理层认为有此前800多人的3期临床试验以及四五千名病人的真实世界使用结果，971的药效可靠。如今需要的，只是补做一个1900多人的3期临床试验，复星预计28年底就能完成，成本约6.85亿。
接下来，由于不是新项目，药监局审批应该只要5-6个月，中国患者们29年就又能吃上971了，恢复幸福生活。而复星获得的，如果2029年上半年获批、2030年进入医保，销售峰值预计在2035年达到约40亿。即使暂时进不了医保，2030年的销售额也能超10亿。
复星的股民们或许会感慨，还是领导有眼光，能把握住这躺着赚钱的机会。不过又或许，会嘀咕，971真那么大潜力小风险，怎么绿谷停产那么多个月都没拉到融资？
神药的3期
一面是饶毅“不可能有效”的质疑，另一面是复星医药掏出10多亿真金白银礼聘。
这让我们不得不好奇971的疗效到底是怎么回事。或许，可以看一看让复星充满信心的971上市时依赖的3期临床试验。
这是一个在中国34个医疗机构完成的多中心3期临床试验，共招募817患者入组，410人为安慰剂组，407人接受971治疗。
临床试验的主要终点是ADAS-cog12评分变化，971组在这个评分的改善幅度显著高于安慰剂组，这也是神药上市的最关键证据：
ADAS-cog是评估阿尔兹海默症患者认知水平下降程度的一种评分，主要考察患者的记忆力、语言能力、时空感知、完成特定指令的能力。ADAS-cog12评分是这套评分的一个形式，指有12个评估事项。
ADAS-cog属于少数你希望考0分的测试：0代表没有认知功能问题，分数越高，认知功能下降越厉害。
知道这些后再看971的数据，会发现两个非常惊人的地方，第一，无论971还是安慰剂，开始治疗后，ADAS-cog12的评分变化是负数，也就是评分下降，这代表认知功能变好。第二，最后一个检测时间点，36周，安慰剂组的ADAS-cog12评分变化突然由之前24周时的-1.5左右拉升到0，也就是很多人指出的安慰剂组突然变差。
这两个现象无论哪一个都很难解释。
参考目前上市的两个β淀粉样蛋白抗体药，也是当下治疗阿尔兹海默最新，疗效得到完善的3期临床试验验证的药物，lecanemab和donanemab。它们的3期临床试验也有ADAS-cog评分，分别是ADAS-cog14和13：
无论是这两个抗体药组，还是试验中的安慰剂组，受试者的ADAS-cog评分都在增加，也就是患者都在恶化，药物与安慰剂的区别，只是恶化更缓慢。
这也符合当下阿尔兹海默症新药研发的主流观点：新药尝试的，是延缓疾病恶化。
971的试验结果，我们都先别管971表现如何，哪怕使用安慰剂，患者的认知水平也出现了改善，这都不符合阿尔兹海默症，这个神经退行性疾病的疾病特征了！
而且这种改善在第一个检测时间点，用“药”4周后就出现了。想想这意味着什么。之所以主流学界认为药物只能延缓阿尔兹海默的恶化程度，而非改善，是因为已经损失掉的认知能力，基础是β淀粉样蛋白等疾病的经典病理物质对神经细胞有毒，造成神经细胞损伤，这类损伤不可逆，至少以当下的医学、科学水平，不可逆。
971的临床试验，显示的是，吃个淀粉丸子（安慰剂），很快，淀粉不仅阻止了β淀粉样蛋白等物质继续伤害神经细胞，还神奇的立刻逆转了此前神经系统遭受的伤害。
971或许如耿美玉老师以及上药所的院士专家们所言，可以通过对肠道菌群的作用影响肠—脑轴，但问题是，难道你们搞的淀粉也影响了肠—脑轴了吗？！
治疗的前24周，半年时间里，安慰剂组的ADAS-cog评分改善稳定在1.5分，两个β淀粉样蛋白抗体的临床试验，同时间安慰剂是恶化1.5分，一来一去可是巨大差异了——绿谷的淀粉比两个抗体药都惊艳！这两个抗体药如今进入了第一批商保创新药目录，绿谷是否应该考虑把自己用的淀粉也申请个医保目录？
当然，经历了前四周的快速改善后，安慰剂组在24-36周经历了迅速恶化，这又是一个不合常理的表现。
更多匪夷所思
神药神奇的当然不止是ADAS-cog评分这一个临床试验终点，其它数据也都有匪夷所思的特征。
如前所述，ADAS-cog评分针对阿尔兹海默症的认知，可阿尔兹海默症的疾病表现不仅是认知能力下降，还有功能下降，比如完成日常生活事务的能力，上厕所、算账等等。
认知能力，比如记名字等，与上述功能有区别，可也密切相关。阿尔兹海默症患者由于大脑功能的萎缩，整体我们会看到认知与功能，都在下降。
现在，我们看到971神奇地逆转了患者的认知能力——ADAS-cog评分改善显著优于同样挺神奇的绿谷牌安慰剂，你觉得在功能方面，患者的表现会如何？
971竟然和安慰剂没有区别！用来评估功能的ADCS-ADL评分，没有差异。
不仅是ADCS-ADL没区别，评估神经心理的NPI，评估疾病状态、认知与功能的CIBIC+，都没有显示出疗效。
相比之下，没能改善认知能力的两个β淀粉样蛋白药，临床试验里却是多个试验终点都取得了相对安慰剂组的显著疗效。
971的表现可不是考数学100，英语0分的偏科，是英语听力100，阅读0，这合理吗？
还有一个令人震惊的细节。有个迅速评估认知能力的评分，MMSE，总分30，24以下属于有认知障碍，越低越严重。在两个β淀粉样蛋白抗体药的临床试验中，基本没有MMSE评分低于20的患者，因为这些药是用在轻度阿尔兹海默的患者，延缓疾病恶化。
可在971的临床试验里，不仅有近一半患者MMSE评分低于20，而且是评分最低11-14这部分患者，971与安慰剂的差异最大。
11-14这已经非常接近严重认知障碍，在这一组人群里，971居然在用药4周后，就让ADAS-cog评分改善了3分多。
让我们再度思考在神经机制上意味着什么：因为阿尔兹海默，神经细胞已经显著受损，从而导致认知功能下降显著的患者，仅仅吃了971四个礼拜，不仅本应持续受损的神经细胞不再受损了，还立刻“起死回生”，让认知能力大幅恢复。
但在病情更轻的患者里，971反而没了这等神效。
这是科学，还是科幻？
三年见分晓？
显然，复星选择相信971。
当然，按照复星的回应，28年底就能完成完全符合国际标准的1900多人的3期临床试验，971是神药还是“神药”，3年就能见分晓。
可是，真的如此吗？
971上市时依据的3期临床试验，从2014年3月启动，2018年6月完成，是4年多一点，而这还只是800多人，只跟踪36周。
绿谷最终放弃的国际3期临床试验，2020年4月启动到2022年4月，完成入组439人。
而且，根据复星公开的信息，绿谷作为复星的子公司，主要任务将是完成验证971的临床试验。
也就是这3年要完成的3期，还是绿谷做。
那971的药品注册证怎么就在今年玩完的呢？药品注册5年一续，提前半年可以申请。
19年获批的971，24年末注册就到期。上市时的附加条件是完成补充数据，再度注册时就成了必须完成的事项。
补充数据里比较硬性的似乎是耿美玉在971上市后接受新华社采访解释为什么是附条件上市时就说的还要提交2年大鼠致癌实验结果，别的是“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究”。
根据此前的媒体报道，大鼠致癌结果已经提交，重复的3期已开展2年，还需要数年。
也就是说，这是一个花了5年时间，都没完成“附条件”的公司，3年完成3期临床试验，30年再度进医保，这是忘吃药了，还是吃药了？
一个故事
从停产到白衣骑士出手，971续写着一代神药的传奇。
而这让我想起一个很久很久以前的故事。
曾经，有一个商界新秀，小有成就后打算去某国际金融中心拜码头，结识前辈大佬，扩展点业务。只是，国际金融中心的前辈大佬们，啥大风大浪没见过，如何结交成了难题。
新秀虽然搞了个挺有创意的歌舞团，可大佬们影星港姐都见多了，歌舞团哄哄别人行，糊弄这些老饕大概没戏。
于是，新秀另辟蹊径，天天二话不说，就陪大佬们打牌，别人打牌有输有赢，小赌怡情，见好就收；这新秀打牌只输不赢，不眠不休，越输越赌。
终于，大佬赢高兴了，与新秀结下了过命的交情。
所以，白衣骑士到底是买神药，还是买神药背后的神人呢？
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参考资料
https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-021-00795-7
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_32195895
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807533
https://www.fiercepharma.com/pharma/controversial-china-made-alzheimers-drug-aborts-global-clinical-trial-capital-raise-hits