本文来自微信公众号： 格致论道讲坛 ，作者：王琳淇，原文标题：《为什么人体的标准体温是36.7℃？这其实是它俩“端水”的结果 | 王琳淇》
真菌很狡猾，
利用我们体内的物质躲避药物的杀伤，
我们跟真菌的斗争仍然任重而道远。
王琳淇·中国科学院微生物研究所研究员
格致校园第57期|2025年7月25日北京
我的名字叫王琳淇。这个名字不好记，但是大家可以把它倒过来念，叫“麒麟王”，听起来就很霸气。
我来自中国科学院微生物研究所，今天分享的报告主题是关于一类真菌。这类真菌可以使我们感染，甚至能够危及我们的生命。
提到真菌，很多人的第一印象是蘑菇。但是，蘑菇只是真菌这个大家族中非常少的一部分，大概占真菌物种总数的1%。在自然界中，我们看到的大多数真菌都是酵母类的真菌和霉菌，必须要用显微镜才能看到它们的庐山真面目。
真菌和人类的生活是密不可分的。举些例子，我们用酵母类的真菌去发酵大馒头；科学家则利用很多霉菌去生产药物，治疗人类的疾病。但是，今天我来这儿的目的，不是为了给真菌歌功颂德，而是为了说真菌的“坏”话。
真菌感染并非只是癣疥之疾
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我今天分享的主角叫做病原真菌，是可以感染人类的有害真菌。提到真菌感染，大家第一印象可能是头皮屑、皮癣、脚气、灰指甲等。为什么我们会对这些事情有印象？因为全球有超过10亿的人患有真菌浅表感染。真菌浅表感染在我们的生活中非常常见。
但是，我希望通过今天的分享让大家了解到，真菌的感染不只是浅表感染这种癣疥之疾，它还可能会危及我们的生命，非常凶险。
在介绍能够危及人类生命的真菌之前，我先介绍一下能够危及动物生命的真菌。2019年，《科学》期刊上发表了一篇论文，里面讲了一个特别重要的事：近50年来，一种叫做壶菌门真菌的古老真菌，通过感染导致了约90种两栖动物的物种灭绝。
壶菌门真菌是一种水栖真菌，生活在水里。它一旦触及青蛙的皮肤，就可以感染青蛙。青蛙的皮肤有多种不同的功能，它可以调节水和电解质平衡，也负责部分呼吸的功能。随着壶菌门真菌感染的加剧，青蛙的皮肤会逐渐停止工作，最后导致青蛙因为心脏衰竭而死亡。所以，不要小瞧真菌，真菌是这个地球上唯一被证明能导致物种灭绝的感染病原体。
▲蛙壶菌的生命周期示意图
导致物种灭绝是真菌感染在这个世界上做的最大的一件事吗？如果我们将时间往前推，推到白垩纪物种大灭绝的时期，可能会有一个不同的答案。
最近有一个假说，叫真菌感染驱动哺乳动物选择说。这个假说的提出者叫做Arturo Casadevall，是个真菌学家。他提出的这个假设的中心逻辑就是基于真菌对于冷血动物巨大的威胁性。这种威胁作为一个非常重要的进化驱动力，驱动了人类在内的恒温动物的产生和繁荣。
大家有没有想过一个问题，我们跟青蛙一个很大的差别，就是我们有体温，那我们为什么要进化体温，并花很大的能量去维持它？
2010年，Arturo Casadevall在《mBio》杂志上发表了一篇文章，讲了他获得的一个结论：36.7℃是兼顾我们代谢消耗与抵御真菌的最适温度。而36.7℃很接近大多数哺乳动物的体温。
▲36.7℃是兼顾代谢消耗与抵御真菌的最适温度
其实有一个有意思的实验，从一定程度上能够支持Arturo Casadevall的这个假说。还记得我们前面提到的那个患病的青蛙吗？澳大利亚的一个团队做了一件很有意思的事，他们用砖头和塑料布搭建了一个简易的桑拿房，把这个患病的青蛙放到桑拿房里边。随着阳光的直射，桑拿房的温度越来越高。他们发现，温度高到一定程度之后，青蛙体内的壶菌门真菌会被杀死。于是，靠阳光、温度，这些青蛙自己就痊愈了。
所以，千万不要小瞧我们的体温，它是个天然的屏障，阻止了绝大多数真菌的入侵。
那我们有体温作为防护，是不是就可以高枕无忧了呢？绝对不是这样的。在40年前，我们很难听到真菌感染导致病患死亡的病例，但是最近20年，这样的病例比比皆是。
对此，科学家给出了两个推测。推测一，最近几十年，全球的气候发生了很大的变化，特别是全球变暖，逼得部分地区的某些真菌物种适应高温，并能够在高温的情况下生长发育和繁殖。这些真菌能够突破我们体温的屏障，具备感染我们的能力。
推测二，最近几十年真菌易感人群的数量大幅度增加。易感人群是比健康人更容易遭受真菌感染的人群，例如免疫缺陷人群和老龄化人群。这些人群有个共性，就是抵抗病原微生物的机体抵抗力在下降，所以真菌就可以乘虚而入了。
我国是真菌感染大国，因为真菌易感人群的基数巨大。举个例子，老龄化人群是一类重要的真菌易感人群，我国60岁以上的老龄人口约占我国总人口的20%以上。在一段时间之内，我们能看到这一数字还在上升。所以，我们可以预判，将来的一段时间，真菌感染给我国带来的负担会越来越重，这也是我们去研究病原真菌的原因之一。
狡猾的真菌细胞
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今年（2025年）已经是我们研究病原真菌的第15个年头了。真菌威胁来势迅猛，我们的应对措施如何？我用四个字形容：捉襟见肘。
目前只有三类药物用于单独治疗致命的真菌感染，其他药物是辅助治疗。这三类药物分别是两性霉素B、唑类药物和棘白菌素类。真菌对唑类药物的耐药性已经非常强了，而棘白菌素类药物对于很多致命的真菌感染没有作用。最近30多年，针对很多人类病原真菌的感染，我们并没有任何新药面世。
真菌威胁来势迅猛，我们的应对措施在最近几十年却并没有显著改善。全球真菌感染的现状是触目惊心的。2024年，《柳叶刀-感染病学》期刊上统计了一个最新的数字：目前每年因为真菌感染的死亡人数可达375万。如果我们换算成分钟数，即每分钟大概会有7人死亡，平均感染病死率大概在20%到70%之间，真菌感染已经变成了我们的心腹大患。
基于真菌感染对人类社会的巨大威胁，世界卫生组织在2022年首次颁布了《真菌预警清单》。目的就是告诉我们，不要再忽视真菌感染了。在这个清单中，列出了19个最坏的真菌，它们是坏蛋中的坏蛋。
排名首位的真菌叫做新生隐球菌。如果你拿电子显微镜看，会发现它长得特别像糖球，表面特别像白色糖霜的东西是它的荚膜。尽管新生隐球菌看起来很好吃，但是它所导致的隐球菌脑膜炎是世界上最危险的真菌感染疾病之一。这个疾病的危险在于，如果你不治疗，它的病死率是100%，如果及时治疗，全球超过40%的患者会死亡。隐球菌脑膜炎的全球年死亡人数大概是12万到18万。
此外，隐球菌脑膜炎的治疗有个特点，就是它的治疗周期非常长，持续半年甚至数年之久。因为工作关系，我跟很多医生有过合作，有次和某个医生的交谈让我现在还记忆犹新。他说他的很多病人，没办法支付长期治疗的费用，所以他们选择了放弃治疗，回到了家里。之后这个医生打电话进行随访，却发现很多病人的电话接不通了。这个疾病如果不治疗，死亡率是100%，所以医生非常清楚，没有接通电话的那头，患者的命运到底是什么。这让我们有很大的触动，也希望通过我们的努力为治疗这个病作出一点贡献。
治疗隐球菌脑膜炎一定要提到一个药物，叫两性霉素B。它是治疗隐球菌脑膜炎和很多恶性真菌感染疾病的最后一道屏障。为什么是最后一道屏障呢？因为它是个杀菌药物，可以杀掉真菌，而前面讲到的很多其他药物是抑菌药物，只能抑制真菌的生长，并不能清除和杀掉真菌的细胞。
▲两性霉素B
大家发现，两性霉素B在体外的杀菌活性很好，但是临床时，大量的患者长时间用两性霉素B治疗之后，脑部的真菌仍然无法被清除，这也构成了隐球菌脑膜炎高死亡率的关键原因之一。
我们的问题是：为什么我们脑部的隐球菌这么难以根除？这个60年的未解之谜，背后映射的是成千上万患者的生命。这个问题与耐药问题可能是高度相关的。很多前人将研究重心放在发现耐药突变上，是因为迄今为止，我们认为耐药的产生都是耐药突变所导致的。但是他们失败了，这个假说是不对的，他们从两性霉素B治疗失败的死亡病人身上分离到了隐球菌的菌株，却没有发现任何耐药突变的存在，所以说耐药突变这条路走不通。
基于此，我们提出了大胆的假说：这个耐药性跟耐药突变无关，但是有可能我们脑部存在某种未知的物质，可以直接激发隐球菌产生耐药性。
这个假设之所以很大胆，是因为从来没有人见过这种耐药的类型。为了回答这个问题，我们做了大量尝试，测试了数百种脑部物质，最后找到了一个真凶——葡萄糖。
我们得出这个结论之后非常兴奋，因为对于我们以及小鼠这些哺乳动物来讲，脑部是葡萄糖浓度最高的器官之一。如果我们用小鼠做一个葡萄糖浓度成像，你可以看到它的脑部葡萄糖浓度是红得发亮的。
我们在体外做了一个实验：将葡萄糖浓度提升，会发现隐球菌的耐药能力实现了跃升，脑部的葡萄糖浓度足够强烈，能够激发隐球菌产生对两性霉素B的耐药性。
当我们找到了这样的物质之后，接下来的假设就很简单了。我们推测，很可能脑部的葡萄糖能够驱动隐球菌的细胞去产生某种耐药分子，而这个耐药分子使得隐球菌在脑部展现了耐药的活性，所以，我们要找到这个耐药分子。
我们花了3年的时间，尝试了大量潜在的耐药分子，但没有一个是对的。我们经历了大量的失败。负责这个课题的研究生叫陈磊，我跟他做了一次对话。我说：“徒弟，我给你个B计划吧”，因为我担心他毕不了业。我现在还能记着陈磊的回答，他非常斩钉截铁地说：“老师，B计划不是我的风格，我只做A计划。”
我很替陈磊骄傲，他宁要伟大的失败，也不要廉价的成功。因为他知道，这个plan A背后的意义是重大的，一旦攻克了这个plan A，可能会解救很多人的生命。现在，陈磊已经建立了自己的研究团队，继续从事病原之间的研究。我们把星火也传下去了。
皇天不负有心人，在跟陈磊这次交谈之后，我们找到了这个耐药分子。在介绍这个耐药分子之前，我先卖个关子，讲一讲两性霉素B是如何杀掉真菌细胞的。
从脑部到肺部，杀掉真菌
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两性霉素B可以识别真菌细胞膜上的一个重要组分，叫做麦角甾醇。一旦两性霉素B与麦角甾醇结合，它就可以打孔，这会导致真菌的细胞内容物外露。我们东北有一句话叫“散黄儿”了，真菌细胞在这时也“散黄儿”了。
▲两性霉素B杀掉真菌细胞的机理
然而，耐药分子也在细胞膜上，叫做肌醇磷酸化神经酰胺，属于鞘脂分子。它的中文名字和英文名字很长，为了便于大家记忆，我用英文简写IPC来表示。我们发现，当隐球菌进入脑部之后，脑部的葡萄糖会起到一个“啦啦队”的作用，促使隐球菌细胞产生大量的耐药分子IPC。而IPC一旦到了膜上，就开始与两性霉素B争夺它的靶点——麦角甾醇。一旦IPC抓住了麦角甾醇，两性霉素B就不能结合麦角甾醇，不能结合就不能打孔，不能打孔就不能导致真菌死亡，于是这个耐药性就发生了。这个耐药机制看起来就是拔河比赛的机制。
既然IPC的合成对于脑部隐球菌的耐药性非常关键，那么如果能抑制它的合成，是否就能够解除这个耐药性，帮助两性霉素B赢得这个拔河比赛，从而根除脑部的隐球菌细胞呢？
很巧的是，对于IPC的合成抑制剂，之前正好有过报道，名字听起来很华贵，叫做金担子素。金担子素的功能之一就是阻断IPC的合成。
金担子素也是个特别有故事的药物。之前，曾经有个国际公司要去研发它，因为它安全性高，对人类细胞的毒性很低，但是最后这个公司放弃了，于是金担子素成了弃药。放弃的原因是，金担子素不像两性霉素B，它的杀菌活性非常小，并且它对很多重要的真菌疾病，特别是隐球菌脑膜炎是没有作用的。但是现在，我们发现金担子素可以解除脑部隐球菌的耐药性，如果将它和两性霉素B联用，效果是非常惊艳的。
前面我们提到，隐球菌脑膜炎是最危险的一类真菌疾病之一，如果用隐球菌去感染老鼠，小鼠会在短时间之内全部死亡。
通过上图我们能看到，小鼠头部有大量的光斑，这个光斑直接映射了脑部隐球菌的细胞数量，因为我们提前把隐形菌的细胞用荧光标记了。
如果我们用现在的临床推荐策略去治疗隐球菌脑膜炎，治疗一周后，会发现它的症状有所缓解，但是还能看到光斑。这说明尽管治疗起作用，但是没有根除隐球菌，所以一旦停药，复发感染发生，所有的小鼠都会死亡。这也是为什么在临床上，我们要用半年甚至数年之久去治疗隐球菌脑膜炎。
但是，如果我们用金担子素和两性霉素B去治疗，会发现绝大多数的老鼠，脑部看不到任何光斑。它们被治愈了。即使停药了，小鼠的疾病也不会复发，并且如果延长治疗的时间，会发现治愈率几乎达到100%。所以我们非常有信心将这种联用策略推到临床。
故事讲到这儿，我请大家回忆一下，这种联药策略的源头是什么？源头是因为我们鉴定到了一个全新的耐药类型。我们发现这个狡猾的真菌不用耐药突变，而是利用我们脑子的物质，去躲避药物的杀伤，所以，我们将这个耐药的类型称为宿主诱发型真菌耐药。我们发现了这个耐药类型，所以才找到了治疗隐球菌脑膜炎的办法。
那么，这样的耐药类型有没有可能存在于其他的真菌疾病和其他真菌感染的靶器官中呢？如果存在的话，那我们如法炮制，用类似的方法找到耐药机制，就能找到治疗不同真菌的策略。
首先，我们将目光盯在肺部，因为脑部和肺部在临床上是最高发的、最容易被真菌感染的器官。与脑部不一样的是，肺部的葡萄糖很匮乏，其浓度并不足以让真菌产生对杀菌药物的耐药能力。但是临床观察显示，肺部的真菌同样很难被杀菌药物清除。这就说明，肺部很可能是用不一样的物质驱动真菌产生耐药性。
随着研究的深入，我们发现了这个机制。肺部有很多的免疫细胞，免疫细胞能够产生一个杀菌物质，叫做自由基。自由基可以诱导一部分的真菌细胞进入休眠状态，一旦进入休眠状态，它的细胞结构会产生非常大的改变。下图右侧是休眠细胞，而左侧是一个代谢活跃的细胞。休眠细胞最大的改变是细胞壁变得非常厚，像身披重甲。
除此之外，休眠细胞的内部可以产生很多抗氧化的物质。这些机制连到一起，使肺部的休眠真菌细胞能够抵御杀菌药物的杀伤。任何一个治疗疾病的药物都不可能一直用下去，总有停药的那一天，一旦停药，这些休眠细胞就会找到一个合适的条件复发，从而导致致命的复发感染发生，因此它仍然非常凶险。
既然肺部感染的过程中，真菌的耐药前提是要进入到细胞的休眠状态，那么只要找到一个药物能够有效地杀掉休眠细胞，也许就能解除耐药性，提升真菌肺炎的治愈率。
我们通过老药新用的方法，筛选了1200个用于治疗不同人类疾病的药物。用这个方法的原因是老药都是经过临床检验的，非常安全。尽管这些药物不是为了治疗真菌感染而开发，但是它们有可能具备杀死真菌活性的作用。在对这1200个药物进行了筛选之后，我们发现了休眠真菌的一个克星，叫做抗抑郁药舍曲林。舍曲林可以非常有效地杀掉我们肺部的真菌细胞。
另外，舍曲林还有一个很重要的价值，就是很便宜，大多数人都用得起它。我们正在跟中山大学附属第三医院的彭福华医生合作，想尝试去推动相关药物在临床中的应用。我们希望通过努力，提升真菌感染的治愈率，拯救更多的患者。
我今天的报告大概包含两个内容。第一个是真菌感染绝对不只是癣疥之疾，它可以危及我们的生命。第二个是真菌很狡猾，它可以利用我们体内的物质躲避药物的杀伤，所以我们跟真菌的斗争仍然任重而道远。
非常感谢我的合作者，也非常感谢我的小组成员，没有他们，我也没有自信站在这个台上。同时也要感谢我坐在台下的女儿，我只花了五块钱，她就给我画了整个研究组的群英荟萃图，并且她非常慷慨，把弟弟也加到图片中的作者里。
最后，我希望有志的同学来加入我们团队，加入中国科学院微生物研究所。我们共同去抗争真菌感染对人类带来的威胁。
再次感谢。