本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园
胰腺癌因治疗手段有限，预后差有癌症之王的称号。如今，晚期胰腺癌的治疗依然依赖化疗，晚期肺癌、黑素瘤等其它致命癌症里取得重大突破的免疫治疗，在胰腺癌中也未能有突破。
不过胰腺癌的治疗僵局可能很快就会被改变：4月13日，Revolution Medicine公布在研药物daraxonrasib的胰腺癌三期临床试验（代号RASolute 302）概览数据，在二线胰腺癌（也就是之前接受过一线标准治疗，疾病仍然恶化的患者）中，daraxonrasib的中位总体生存时间达到了13.2个月，化疗对照组（也是当下二线胰腺癌标准治疗）仅为6.7个月。
患者的死亡风险降低达60%，这在胰腺癌中是史无前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib应该会获得FDA批准，而且这个时间不会很久。
daraxonrasib是靶向RAS突变的药物。RAS是与细胞生存、增殖密切相关的一个信号蛋白家族，RAS突变是一类主要的致癌突变，大约20-25%的癌症患者的癌细胞有RAS突变，其中最常见的是KRAS蛋白出现突变——75%的RAS突变是KRAS突变。
而在所有癌症中，胰腺癌又是RAS突变比例最高的，能到85-90%。
癌症靶向药就是针对特定的致癌突变，例如肺癌的EGFR突变带来了如今已有三代的EGFR靶向药。可胰腺癌并未因为RAS突变多成为靶向药主攻方向，原因很简单，RAS被认为是不可成药靶点。
由于RAS是在细胞内的蛋白，抗体药被直接被排除。而对于小分子药物，需要能在靶点蛋白上找到合适的结合位点，RAS属于“油盐不进”，传统小分子药物完全找不到机会。
因此，RAS突变比例高，反而让胰腺癌成了靶向药坟场。
不过，RAS不可成药的神话在十多年前开始松动。
2013年，UCSF的Kevan Shokat研究组发表一项划时代论文，指出在各种不同的KRAS突变里，如果是G12C突变，也就是第12号位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突变成了半胱氨酸（C），会出现能让小分子药物结合的位点。
该发现引发了RAS靶向药研发热潮，并且在很短的时间就取得了突破：2021年，FDA批准了第一个KRAS靶向药，针对G12C突变肺癌的sotorasib上市。这距离KRAS蛋白被发现已过去40年，但离Shokat的G12C突变可成药理论突破都不到10年。
只是很遗憾，sotorasib很快开始展现出KRAS靶向药的局限性，而非突破性。
有部分是生物学机制因素，另一部分或许是当时的临床研发缺陷。对任何靶向药而言，耐药几乎是不可避免的终点，可什么时候出现这个终点，有很大差异。
sotorasib这类KRAS G12C靶向药，出现耐药非常迅速。这导致在治疗中看到的应答率不错（初期缩小肿瘤效果好），但到无进展生存（肿瘤持续不恶化的时间）就不那么惊艳了（sotorasib在肺癌临床试验里的中位无进展时间是5.6个月，化疗对照是4.5个月），再到总体生存时间，直接没区别。
总体生存时间上的弱势，很可能也与KRAS G12C靶向药的毒性有关。任何靶向药甚至任何抗癌药都不免有毒副作用，在sotorasib这类KRAS G12C靶向药的研发过程中，确定剂量采取了较为激进的策略——这在当时的抗癌药研发里是标准操作，几乎所有新药都希望能用可以冲击到的最高剂量来进行后续的研究，增加看到有效性的希望。
只是，如今事后看，像sotorasib这些药物，这种“大力出奇迹”的策略多少属于失策，导致早期能看到有效性信号，可更重要的生存率，反而受到了毒副作用拖累。
到这里你可以看到，过去几年，其实是KRAS靶向药从充满希望到逐渐失望的时期。
但也就是在KRAS G12C靶向药过山车般的历程里，另一类机制完全不同的KRAS靶向药悄然崛起。
那就是以Revolution medicine为代表的RAS（ON）抑制剂。
sotorasib这一代KRAS抑制剂从来没有被认为可以治疗胰腺癌，因为G12C突变在胰腺癌里很少，大概只有1%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）这些突变。
而sotorasib之所以会迅速耐药，一种理论是这类药物分子结合的是KRAS非活性的状态。RAS会与GTP或GDP分子结合，起到在细胞内通风报信的作用，sotorasib只能结合到带GDP的KRAS上，这是处于失活状态的KRAS。长期用药的后果是KRAS会更多与GTP结合，这是KRAS的激活状态，形成了迅速耐药。
Revolution medicine采用完全不同的KRAS靶向药研发思路。以daraxonrasib为例，它会先和细胞里的一种伴侣蛋白（cyclophilin A）结合，然后依靠伴侣蛋白把药物“钉”到带有GTP，处于激活状态的KRAS上，抑制KRAS。
这在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制剂的耐药问题。而且daraxonrasib更特殊的是它不依赖G12C突变带来的特殊结合位点，理论上对各种KRAS突变，甚至对非突变的KRAS都有强大的抑制能力。这也让它成了攻克胰腺癌的理想候选。
在过去几年里，daraxonrasib的一些早期临床研究结果公布，效果非常积极，当然，由于上一批KRAS靶向药的“小时了了”，外界整体比较谨慎。
这次RASolute 302是在二线胰腺癌中进行的三期临床试验，从2024年开始入组，实际招募受试者大约500人。Revolution medicine如今公布数据只能说是概览，详细数据大概会在5月末的ASCO会议上公布，不出意外基本预定Late breaking席位。
有个比较令人不解的地方，那就是RASolute 302的主要试验终点是G12突变患者中的总体生存率与无进展生存时间。一般来说公布初步数据，尤其是阳性数据，会公布主要试验终点。Revolution medicine却反其道而行之，选择公布次要终点里的所有受试者总体生存率数据。
理论上，G12突变患者里的数据应该比所有患者的数据更好。而中位生存时间能有如此惊人的表现，无进展生存时间与对照组拉开的差距大概率还要更大。
不知道为何Revolution medicine选了按理最不出彩的一条数据公开。这么做的好处或许是在公布最少数据的情况下，减少质疑的声音。
从时间上看，daraxonrasib不仅有FDA的突破性治疗认证，还入选了去年FDA推出的局长国家优先评审，理论上可以大幅缩短FDA审核时间。国家优先评审当时提出的审批时间最快可以1-2个月。因此，如果daraxonrasib的详细数据没什么意外的话，完全有可能在今年获得FDA批准上市。
当然，这是针对二线胰腺癌，随着RASolute 302的成功，焦点已经转移到RASolute 301，daraxonrasib的一线胰腺癌临床试验。不过，该试验25年启动，预计要到27年才有初步结果。
Revolution medicine也有对G12D突变更具选择性的zoldonrasib在临床试验阶段。这些不同的RAS靶向药能否有协同作用，包括和过去的G12C靶向药能否联合使用，都会是值得关注的方向。
总之，如果不出非常大的意外，晚期胰腺癌将迎来第一个非常高效的靶向药，而这很可能会大幅推动癌症之王的治疗进展。
因为肿瘤精准治疗的规律是一旦拿到“基石”药物，往往会迅速改变一种癌症的治疗格局。像EGFR靶向药、PD-1抗体，它们都在一些过去治疗手段有限的癌症类型获得了初步突破，随后同靶点靶向药的迅速迭代以及不同治疗的联合使用，在短短几年里重塑了相关肿瘤的治疗。
胰腺癌长期以来不仅是缺乏治疗手段，而且是缺乏可以让我们去迭代，去联用的基石药物。现在，基石似乎出现了，整个治疗的重构可能即将启动。
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参考资料
https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/daraxonrasib-demonstrates-unprecedented-overall-survival-benefit
https://pancreatic.org/an-overview-of-kras-and-its-importance-in-pancreatic-cancer/