本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园
最近一篇关于Omega-3补剂（主要是保健品里的鱼油）可能加速老年人认知衰退的论文引发广泛关注，不少媒体也做了报道：
这篇论文来自中国研究团队，刚发表：
注意作者名单里除了国内的研究团队成员，还有Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，阿兹海默症神经影像学计划，缩写ADNI。
ADNI不是中国团队搞的，它是美国、加拿大数十个研究中心合作建立的一项长期观察性研究。
该研究在2004年正式启动，如今已招募超过2500名志愿者。目的是追踪受试者的认知衰退状况，包括阿尔兹海默症发病情况，验证MRI、PET这些医学影像工具，以及生物标志物或遗传学数据，在跟踪阿尔兹海默症进展里的作用。
当这些医学影像工具、生物标记物得到验证后，能帮助我们设计更好的临床试验，甚至改善诊断治疗。
作者名单里为什么会有ANDI？
因为这项研究就是分析ANDI的数据，将ANDI的受试者依据是否使用Omega-3补剂——主要就是鱼油，分为两组，比较这两组人的认知衰退速度。
结果令人意外：使用Omega-3补剂的人，认知衰退反而更快。
必须强调这是真的意外，因为Omega-3作为人体必需的多不饱和脂肪酸，长期被认为对大脑有益，像一种Omega-3，DHA，对大脑的发育至关重要。
当然，正常膳食里大多数人摄入的Omega-3都够维持基本需要。在此基础上进一步补充Omega-3，是否有收益，不那么确定——很多维生素保健品都类似，它们确实是身体必需，可额外添加有没有好处，并无充分证据。但补充Omega-3反而加速认知衰退，这确实非常出乎意料。
那这是否意味着鱼油翻车，或者某些人群不该补充Omega-3呢？
如果是一般的科普，这里我该和你说这像研究不是随机对照试验，证明的只是相关性，论据还不够充分，bla，bla。
这种“模版”式讲道理，你可以在很多科普博主那里看到，他们说的也没错。但在Omega-3加速认知衰老这篇论文上，我想给你看一点不一样的，一些更直观的。
下面是一篇来自中国另一个研究团队的论文，3年前发表：
注意作者栏里，同样有ANDI。
是的，这也是用ANDI数据，分析摄入Omega-3补剂对认知衰退的影响。
这组研究人员发现了什么呢？以下是摘要的部分内容：
分析ANDI的数据，他们发现长期使用Omega-3补剂，降低阿尔兹海默症风险64%。
这些研究人员还去找了其他分析Omega-3和认知衰退的研究，荟萃分析——也就是把各个研究里的受试者集中在一起分析，发现摄入Omega-3可以降低各种痴呆症与认知衰退风险约20%，而且有定量关系——每摄入0.1克/天的DHA或EPA（也是一种Omega-3），认识衰退风险下降8-9.9%。
同样的数据源头，一篇论文告诉你鱼油加速了认知衰退，另一篇告诉你鱼油降低阿尔兹海默症风险64%。
很矛盾，可也清晰展现了为什么我们不能仅仅依靠这类相关性研究，说鱼油好，或者鱼油不好。
如果仔细看两项研究，虽然采用同一个数据源，但它们问的问题稍有不同。一个是问阿尔兹海默症的患病风险，是单选题，得病还是不得病。另一个是问认知衰退速度，答案并非二元，是对下降幅度的定量。
它们采用的分析方法也不一样。
Omega-3降低阿尔兹海默症风险那篇论文，看的是习惯性使用Omega-3补剂——至少使用1年以上，然后进一步细分为中期使用（1-9年）与长期（10年以上）。它本质上做的是一种“生存分析”，用Cox比例风险回归来回答“谁最终会被诊断出患阿尔兹海默症？”
Omega-3加速认知衰退的论文，是“轨迹分析”，用线性混合效应模型来跟踪一个人从使用Omega-3开始，每次随访就诊时的认知评分。
分析方法的差异还让两篇论文从同一个数据源，筛选出了不同的研究对象：23年发表的Omega-3降低阿尔兹海默症风险论文，找到了1135名符合标准的Omega-3用户；最近引发热议的Omega-3加速认知衰退论文，只找到273名合格的Omega-3用户。
这些差异可以说是充分展示了回顾性研究的局限性：不同的归类——至少使用Omega-3一年以上与从开始使用鱼油算起；不同的分析——生存分析与轨迹分析，可以筛选出不同的研究对象，并且得出完全不同的结论。
研究鱼油这种膳食补剂，还会遇到膳食营养研究里普遍的难题：确定真实摄入量很难。
像ANDI里，鱼油等Omega-3摄入是靠受试者自己报告，这本身未必准确。同时，Omega-3的来源不仅只有补剂，不同受试者的饮食习惯差异，带来的Omega-3摄入差别，未必比吃与不吃鱼油小。
这些研究，实际上都是有一群人里“自然”出现了吃鱼油，与不吃鱼油的两组人，我们比较这两组人的区别。这是标准的回顾性研究，事情已经发生了，我们回过头看看，结局A（比如患病）与结局B（比如没患病），“上游”分别有什么。
你可能会看到某个结局里有更多人吃鱼油，或不吃鱼油。但问题是这与结局有因果关系吗？还是由于别的原因，导致有某个结局的人，更倾向于吃鱼油？
比如，他们身体本身就不那么好，或者他们有疾病家族史，更担忧得病，也就是经典的“反因果现象”。
以反疫苗阴谋论经常说的打了疫苗的老人死亡率高为例，要考虑决定去打疫苗的人群在基础健康状况上可能完全不同，有多种基础疾病的老人，相比健康人，接种疫苗的意愿会更高。你观察到的死亡率更高，不是疫苗导致，是基础健康状况就决定了的。
Omega-3摄入加速认知衰退的论文里，作者分析了使用鱼油前两组人的认知衰退速度，发现没差别，以此来排除是使用鱼油的人身体不好导致的“反因果现象”。
但这种排除无法保证彻底，因为它能排除的只是早期就显现、可以观测到的基线差异，对于那些延迟显现的混杂因素依然无能为力。
比如某人因为家族史焦虑而在认知刚开始滑坡时就开始“补”，这种早期滑坡在观察窗口内可能还不显著。此类在长期能影响认知衰退速度，却不会在早期（使用鱼油前）显现的因素，能让研究人员观察到的依然是一种“反因果现象”——认知衰退风险更高的人更倾向于去补充Omega-3，并非补充Omega-3导致了认知衰退。
当然，同样的逻辑弱点也存在于那篇Omega-3补充降低阿尔兹海默症风险的论文，毕竟它们都是回顾性研究。比如长期摄入Omega-3的人可能更在意健康，可能更注重膳食平衡，影响了阿尔兹海默症发病率，未必是Omega-3补剂的功劳。
这也是为什么，这些回顾性分析是启发性质，是鼓励做更多后续研究，尤其是前瞻性的对照试验——拉一群人，随机分配补充Omega-3，跟踪后续认知衰退情况，阿尔兹海默症发病率。
而对于Omega-3这种存在多年的膳食补剂，在阿尔兹海默症、认知衰退领域，也做过一些随机对照试验。
很多阿尔兹海默症患者的随机对照临床试验里，补充Omega-3，没有延缓认知衰退，比如2017年发表的招募超过1500人，试验时间长达3年的MAPT试验：
但在2024年，哈佛做了一个102人的随机对照试验，使用Omega-3在携带APOE*E4基因型的阿尔兹海默症患者里，减少了大脑白质损伤，似乎指向在这个人群里有一定保护作用：
值得注意的是，即便是过往那些Omega-3没有展示保护作用的临床试验，Omega-3组并没有显著差于对照组，也就是没有显示出认知衰退更严重或者有加速。
那我们该怎么看Omega-3补剂与阿尔兹海默症或认知衰退的关系呢？
鱼油到底有没有翻车呢？
综合不同的研究，整体来说它是经典的保健品作用：摄入与不摄入，对健康的影响很微弱，别指望它能治病，但也不是什么危险品。
在阿尔兹海默症领域，目前的普遍共识是：Omega-3顶多是在认知衰退早期或无症状高风险阶段可能有一个效应窗口，可如果认知功能已经明显衰退，再补应该无效。前面列举的临床试验，都是招募轻度认知障碍，也是这个缘故。
对于个人，无论你是出于保护大脑，还是保护心血管，想琢磨要不要来点鱼油补补Omega-3，可以先思考一下你的膳食习惯。如果膳食里Omega-3摄入比较少，那么用鱼油来补充也不错。但若是已经有均衡的膳食了，比如吃不少含有大量Omega-3的油性鱼、坚果，再去补充，本身就没太大必要了。
而注意，这些都不是仅凭一项研究，说鱼油好，或者翻车。
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参考资料
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2274580726000932
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523463204?via%3Dihub
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2821809