本文来自微信公众号： 熊猫和朋友们 ，责任编辑：贤宁，作者：小韩666，原文标题：《胰腺癌RAS抑制剂有效性的思考 | 北京大学肿瘤医院 周军丨熊猫患教整理》
一、RMC-6236：生存突破属实，但远未到“攻克胰腺癌”
正确解读临床研究，亮眼数据来自严格筛选的研究人群，不能直接套用到所有患者身上。
首先，解读ASCO（2026）上RASolute 302的研究：
实验组248位进行过化疗的病人，去吃Daraxonrasib（RMC-6236）；
对照组252人，使用传统的胰腺癌的化疗方案
很简单的一个临床研究设计，研究结果确实很好看。但是请大家重点看一下，这个临床研究入组的病人情况：
第一，入组的病人都是先采用过标准一线化疗的，40%的病人打过(m)FOLFIRINOX方案化疗，40%左右的病人打过AG方案化疗，还有23%的病人打的其他方案的化疗。
第二，ECOG为0~1分，体能状态良好。
0分，是指病人的一般状况等于完全正常的人，他是可以去上班的。
1分，有一点不正常，他也可以去上班。这意味着这个研究里面是没有那些躺在床上动不了的病人的，也没有那些病恹恹在家里待着的病人，大家要知道这是一群体能状况极好的病人。
在入组人群选择上，突变亚型集中。在入组实验组的人群中RAS突变状态以G12D和G12V为主，占79%（197人），其他G12只占13%（31人）。另外像G13的像Q61等在胰腺癌中比较少见的特殊位点，选择比例也低于实际。从入组数据可以很清楚地看到，研究在入组筛选时刻意挑选G12D和G12V的病人，其他G12，如G12R、G12A、Q61和野生型的病人被刻意排除在外。你猜他为什么不入组这样的病人？我们推测一定是这些病人的疗效不好，真正疗效好的是占80%的G12D和G12V病人。
二、要对药物有清醒认识，理性看待生存获益与不良反应
可以看到在ASCO现场公布的生存获益，即中位生存期（mOS），实验组的中位生存期为13.2个月，对照组为6.6个月，生存时间的差异确实是胰腺癌历史上最大的。但我们要客观地去说这个事情，大家把这个药吹得很神，有的媒体上甚至说胰腺癌已经被攻克。大家想一想，这群人整体就多活了6个月，mOS是中位数，意味着有一些人可能只多活了一两个月，两三个月，而有一些人可能多活到一年的时间。
国内现在把这个药物有点神化了，所有人都觉得这是个神药，我必须去搞来吃一吃。这个药物经过独立专家委员会的评估的全人群无进展生存期（mPFS）是7个月和3.6个月。意味着同样作为二线治疗，你吃这个药，控制着瘤子不进展，平均控制时间约为7个月，而化疗的控制时间约3.6个月。
但从数据曲线交汇处的情况来看，服用该药物一年，肿瘤未进展或未出现耐药的病人仅占10%，因此这个药距离治愈、攻克胰腺癌还有十万八千里，90%的病人一年内都会出现耐药，之后就不管用了。在研究中，90%的病人一年内肿瘤就会进展，这个药一旦失效，从肿瘤进展开始算，病人大概还能活3-5个月。虽然多活了一段时间是事实，但距离攻克、战胜胰腺癌还非常遥远。
我们再看看它的整体的有效率（ORR），研究整体有效率是30%。什么是有效，在吃了药之后，如果肿瘤会缩小30%以上，我们就认为它有效。RMC-6236药物有效率是30%，这个有效率处于一个中规中矩的水平，但要知道这30%是在那一群活蹦乱跳能自己去上班的病人身上得到的。同时，他还在基因的层面选择了G12D和G12V这样对药物极度敏感的病人，才获得了30%左右有效率这样的数据。
因此，在真实世界里面，不挑病人的情况下，估计真正的有效率在20%左右。虽然20%比化疗的10%确实高很多，但也远远没有到神药的程度，远远不及其他瘤种。在胰腺癌里面，这确实是历史上有效率最高的药物，但也不要过度解读它的有效率。
我提醒大家还要关注一下它的不良反应。这个药物整体的不良反应还是比较高的，比如皮疹（17.4%）、胃炎（6.6%）、中性粒细胞减少（16.8%）、血小板的减少（13.6%）等等。整体来讲，90%以上的病人都会有不良反应。同时，吃300mg期间需要停药休息的病人有56%，需要减量的有36%，大家要知道这是一群平均的体重在六七十公斤以上美国人，甚至还有100kg的大胖子，这群病人吃300mg，有56%的人是吃不下去的，有36%的人是要减量的。
目前RASolute 302研究所推荐的300mg剂量对于我们中国人来说，到底合不合适，是不知道的。我个人估计大概率是不合适的，每个病人上来就吃300mg，是很危险的。所以当病人去购买和使用这类药物的时候，可能需要关注一下这些数据。
从各种不良反应的统计值上来看，RASolute 302和化疗各有千秋、不相上下。我们老百姓心里总想着，吃靶向药不良反应就一定更小，严格对比来说，6236可能在中性粒细胞减少骨髓抑制方面可能会比化疗要低一点，但是在腹泻、皮疹、胃炎、恶心、呕吐上的发生率比化疗要高。所以很多老百姓觉得相比于化疗，吃靶向药不受罪，这是个伪命题。至少对于现在的6236来讲。如果不减量，按照研究的300mg去吃，实际上和标准化疗对比来看，不良反应并没有少很多。
我觉得我们每一个人要对药物有一些清醒的认识。
我们知道研究成功以后，胰腺癌标准的一线治疗应该做化疗，二线标准治疗就是这个药6236没有问题，用了药，病人可以多活6个月。一线打了化疗，二线就应该吃靶向药，在这个问题上我是认同的。但这样一个平均就让大家多活6个月的药，现在如果去美国买的话，大概需要100万元人民币。真的值得所有人都趋之若鹜地去买吗？所有的人都要着急忙慌地把300mg吃上吗？我个人觉得大家心中要对自己的治疗有一些考量和判断。
三、KRAS G12C抑制剂：
精准药有效率更高，不必盲目追捧进口药
因为RMC-6236理论上要纳入所有的RAS突变，但在研究中主要是G12D和G12V。G12C在我们病人当中只有1%，针对G12C上市的索托拉西布（有效率21%）和Adagrasib（有效率30%-50%），等到中国G12C抑制剂Glecirasib上市的时候，有效率会稳定在40%-50%甚至是40%-60%。
有的病人会到门诊来问，要不要去买美国的进口药，进口药会更好。这个事情至少在RAS领域现在是不被承认的，因为它就是一个创新药研发的自然规律。最开始发明出来的药，或多或少有一些分子上的缺陷，导致它疗效差一点、不良反应大一点。后面的药随着研发和改进，疗效越来越好，不良反应越来越小。盲目地去买进口药，我个人并不赞同，至少在RAS这个领域，我们看到的趋势是中国的药越来越好。
RMC-6236的有效率在最优势的人群里面是30%，但是G12C在病人身上有效率已经做到了40%-60%。如果这个位点越精准，它有效性可能会越高。有G12C的病人会问我，“我是G12C，我应该选G12C的药，然后再用泛RAS的6236，还是反过来？是把有效率高的药放前面，还是把有效率低的药放前面？”现在实话实说，我们没有答案，从历史经验来看，在绝大多数的情况下都是把有效率高的药放在前面，有效率低的药放在后面，但这只是我个人的推测，不构成结论。
四、KRAS G12D抑制剂：
三类技术路线各有优劣，无需盲目对比
结合我们在开展的相关临床研究，梳理几个值得关注的问题。
药物的作用机制差异：从分子作用本质来看，目前全球在研的KRAS G12D抑制剂主要可分为三类完全不同的技术路线。
Switch II口袋小分子抑制剂
代表药物：劲方GFH375、泰励TSN1611、恒瑞HRS-4642
这类药物通过非共价结合KRAS的SwitchⅡ别构口袋，阻断下游RAF/MEK/ERK信号通路，多数可同时覆盖GDP静息态与GTP活性态双构象。这类药物的单药抗肿瘤活性最强，比如GFH375在G12D患者中有效率可达40%-50%，但胃肠道、骨髓抑制等不良反应也相对更明显。
分子胶类抑制剂
代表药物：RMC-6236（泛RAS）、RMC-9805（G12D选择性）
这类药物通过招募亲环蛋白A（CypA），形成“药物-CypA-KRAS”三元复合物，以空间位阻阻断下游效应蛋白结合。其中RMC-6236可覆盖多种RAS突变亚型，也就是大家常说的“泛RAS”抑制剂。
PROTAC蛋白降解剂
代表药物：安斯泰来ASP3082
这类药物通过招募E3泛素连接酶，介导KRAS蛋白经泛素-蛋白酶体途径靶向降解，从蛋白层面清除靶点。目前该类药物多处于早期临床阶段，整体特点是单药有效率偏低，但不良反应也更轻微。
三种不同的作用机制，决定了不同的RAS抑制剂之间其实没有简单的可比性，核心就体现在有效性和安全性的特点上，差别非常大。比如说我们在推进的GFH375，作为Switch II口袋的小分子抑制剂，目前披露的单药有效率在40%-50%之间，是当前G12D抑制剂里单药活性比较突出的，但它的胃肠道反应、整体不良反应发生率也会略高一点。而HRS-4642，同样是作用于Switch II口袋的非共价小分子抑制剂，采用了脂质体长效剂型设计，它的单药缓解率相对温和一些，但在临床研究中观察到的整体不良反应也更轻。有的时候就是这么公平：有效率高的药，不良反应往往会大一点；有效率偏低一些的，耐受性通常也更好。这两个药将来在临床上具体怎么应用，现在每个医生的看法也不一样，大家都还在摸索最合适的用法。
所以我奉劝大家，选临床研究的时候不必自己研究对比，这些问题连我们做研究的研究者现在都给不出确定答案。对于有G12D突变的患者，我个人的建议是，能入G12D的临床研究就尽量入，但不要在不同的药物和厂家之间反复横跳，总想着挑一个“最好的”。其实根本没有绝对的“更好”，比如我们现在只知道GFH375有效率更高、不良反应相对大一些，HRS-4642更温和、耐受更好，未来最终的临床价值怎么样，其实我们也还不知道。
五、靶向药越早用越好？跳过标准治疗缺乏证据
现在很多病人想提前使用RMC-6236，RASolute 302研究针对的是经过化疗的病人，化疗之后再吃6236，可以多活6个月，现在数据很好。有很多病人就觉得化疗都可以不打了，直接上来就吃靶向药。
FIGHT-302是此次ASCO（2026）上的反面教材，佩米替尼在FGFR2重排胆管癌方面的单药有效率为50%，比RMC-6236在胰腺癌的有效率高多了。而对照组化疗的有效率在15%-30%之间，大概也就20%左右。从理论上来看，佩米替尼的有效率50%，化疗的有效率只有20%，大家是不是觉得我先吃佩米替尼，肯定好多了？
研究最后得出的结果是实验组的病人中位生存期为24.4个月，而先化疗的这组病人中位生存期为25个月。虽然说两组在统计学上没有差异，但是能看到从绝对的数字上讲，先吃佩米替尼的人还少活了0.6个月。化疗的这组病人，在化疗以后有80%的病人会去吃佩米替尼这类药物，这也是现在佩米替尼的标准用法。大家觉得这样的数字奇怪吗？当你孜孜不倦地追求赶紧吃靶向药，认为靶向药有效率高、不良反应又小，比化疗强多了时，最后得到的结果是患者少活了0.6个月。
这是今年的ASCO上在胆管癌里面活生生的例子，告诉大家不要想当然。我们当然希望有效率高、不良反应低的药能够在一开始就用在病人身上，让病人活得更长。但有时候这样美好的愿望在三期的临床试验里面是没有办法被验证的。现有证据支持的是要先化疗，再吃靶向药，病人的生存期才会更长。
六、联合用药并非越猛越好：高有效率背后藏着致命风险
很多人特别着急，觉得需要赶紧吃靶向药，甚至有的人说，需要联合用药。今天就讲一讲什么情况需要联合，什么情况不应该联合。如果要联合用药，化疗加RAS抑制剂的有效率估计在60%，意味着有一部分病人的肿瘤会快速地坏死。
如果胰腺肿瘤的位置位于胰尾，靠近脾脏，快速坏死是安全的。但如果肿瘤长在胰腺紧邻十二指肠的部位（胰头、胰腺钩突），非常快速地肿瘤坏死会导致肿瘤向十二指肠内破溃，这种情况非常危险。肿瘤破裂后，有一部分人会大出血，这样的大出血有多凶险？反正我见过，当天出血，当天就去世了。因此，高有效率的药物方案一定适合每个人吗？这件事情是一定要小心的，因为我们不排除有一些病人，他并不需要这么高的有效率，而是需要肿瘤慢慢地缩小。这是联合治疗的弊端。
有很多人在门诊想问，是不是可以用爱必妥联合RAS抑制剂？如果点位是G12C，那么联合使用爱必妥是安全的，但不确定是否有效，目前只有大肠癌的相关研究数据，我个人觉得大概率是有效的。但是爱必妥联合6236行不行？目前看到的结果是不良反应大，而且不良反应大到可能有很多人受不了。
现在看来，两个靶向药叠加在一起，好像有效性很高，但是在提高有效率的同时，一定要考量：
第一，它会不会导致致命并发症？
肿瘤的急速退缩、坏死所导致的致命并发症，如大出血
第二，它有没有可能增加严重的不良反应？
多种药物的不良反应叠加有可能导致系统抗肿瘤治疗的中断
前段时间有个研究，用RAS抑制剂加上一个MTAP抑制剂，有效率等于95%。好多病人看到了之后说，能不能把这两个药叠在一起用？一个有效率高达95%的药物叠加方案，不良反应一定很大，意味着患者因不良反应直接走掉的可能性更大。
因此并不是说在媒体上看到一个有效率特别高的方案，就赶紧去试一试。我个人觉得大家需要对于自己疾病所对应的不同药物，以及自己的治疗阶段是处于一线治疗、二线治疗还是三线治疗，有一个比较清醒的认识，再去和你的主管医生讨论最合理的治疗方案是什么。
七、问答交流Q&A
小韩：前段时间线下活动有个在您那里治了三年多的KRAS G12C患者参加，他用了很多超指南的方案，您觉得他的经验可能复制吗？或者说是否有一类人群可以通过联合一些其他的药物，比如EGFR单抗之类的，实现较长时间的生存？
周军：我知道你说的病人，他的情况非常特殊，家庭条件非常好，能够在发生任何不良事件的时候，有着超强的家庭支持，几乎能找到所有的医疗资源，所以这种病人治疗经验的复制只适用于某一部分病人。
就西妥昔和尼妥珠这样的药物联合RAS抑制剂来说，一定有成功的情况，但也一定会有灾难性的结果的。因为在这样联合用药的例子中，我们也看到某些病人身上出现接近于灾难性的间质性肺炎，还不包括前面说的大出血。
这类药物一旦组合在一起之后，它的不良反应甚至是医生可能都无法预料的，只能在研究当中慢慢出现。我不反对病人去尝试一些新的治疗，但是在尝试的过程当中，要判断哪些是前面已经比较成熟的，哪些是纯粹在拿病人在做试验，我觉得大家是要想清楚的。
小韩：大家跟医生探讨一个方案之前，要自己先知道哪些在临床上已经验证过了，比如说有大三期的数据的，这种大概率是问题不大的。很多二期的临床，可能由于人群筛选的原因，结果看起来很好，而到了三期不一定能够复制。
小韩：像其他的一些精准治疗的靶点，比如Claudin 18.2，现在逐渐有些药物开始可及了，CLDN18.2 CAR-T上市了。您在胰腺癌里有没有见过CAR-T治疗效果比较好的？
周军：CLDN18.2 CAR-T上市的是胃癌的适应症，我建议：
第一，如果能参加临床研究，就去参加临床研究。
第二，这个药我个人认为只适合特别富裕的家庭，举例说，CAR-T需要60万，家里账上躺着300万你就去做，家里账上正好就躺着60万就千万不要去。
第三，对于胰腺癌的病人来讲，如果没有走到生命的最后6个月，不要去尝试CAR-T。如果和医生讨论结果是接下来怎么也活不过6个月，这时候想尝试一下CAR-T，我认为可以。
第四，大家要做好思想准备，在胰腺癌里面，如果你打算去用Claudin 18.2的CAR-T，5个病人里只有一个病人是有效的，有80%的可能性，这60万是打了水漂的。
每一个人都要从自己的家庭情况和疾病状态来思考。
小韩：肠癌里也有大量的G12D的患者，是否在肠癌里用药联合上西妥昔单抗，效果有可能会比胰腺癌的更好？
周军：会差。从目前的数据来看，G12D和G12C的药在胰腺癌和肺癌里面都还好，胆管癌也很好，但在肠癌里面会差一些，但也是有效的。肠癌的常规化疗加贝伐珠单抗有效率都已经在50%了，RAS抑制剂有效率大概在20%左右，一定不是优先选择。
小韩：还有一个话题，胰腺癌术后用肿瘤疫苗来预防复发也有一些研究，国内也有专家在做，您怎么看？
周军：现在对于疫苗，我个人认为研究前景非常好，这些疫苗研究的数据都很漂亮，尤其是针对RAS突变的，但是这些疫苗的数据，都不是大样本量的随机对照的研究，距离成功最少还得三年。
所以对于疫苗来讲，我的观点非常明确，如果在手术以后有一个临床研究可以入组，你只要去问一下研究的不良反应是不是能够耐受，如果可以耐受，建议积极地去入组，它有可能对你有好处。但如果你自己要花100万去做疫苗，不是经济特别宽裕的千万不要去。
小韩：像胆管癌里KRAS突变的患者，比如G12C或G12D，能够抗RAS治疗的话，应该放在什么线数？
周军：我个人觉得胆管癌的RAS治疗现在很难说。
第一，目前的数据，比如说在G12C里面，有效率样本量非常少，但是有效率一点都不比胰腺癌差，甚至比胰腺癌还好，胆管癌的G12C疗效是很好的。
第二，今年GFH375报的数据在胆管癌的G12D里面比肺癌和肠癌要好，和胰腺癌差不多，但胆管癌的病人非常少，研究还需要很长的时间去做。在胆管癌里面用这个药，我个人觉得，至少在标准的一线治疗失败后再考虑。
小韩：MSI-H的胆管癌预后怎么样？
周军：国外的MSI-H胆管癌的数据是有的，整体上讲没有比肠癌好，现在对于MSI-H的胆管癌、胰腺癌来讲，就按照肠癌的MSI-H治疗。
小韩：我看您给有些晚期胆管癌的患者，一线建议方案是白紫加依沃西单抗，是有研究数据支持吗？
周军：没有。依沃西的三期临床试验现在正在做，二期的实验已经做完了，但是还没有正式发表。二期的数据是非常好的，三期的研究做完了到现在还没出结果，我们现在也在等。
门诊并不是鼓励大家用白紫加依沃西单抗，对于我来讲，处于一个非常矛盾的状态的病人，才会给他用。当病人的肿瘤确实是很凶险、很大，想要通过免疫加抗血管加化疗能尽快、尽可能有效地遏制肿瘤，但这种情况病人可能耐受不了。如果既希望他能够接受更多种不同作用机制的药物，又希望他有更少的不良反应，才会使用这个方案。临床研究不能回答我们在现实中所面临的问题，因为在临床研究里面，这样的病人永远不会入组。
小韩：对，现在注册临床研究对患者的要求是越来越高了，不但要筛飞行员，现在要筛宇航员。
周军：对，很多入组临床试验的病人，打架我都打不过他的，临床试验证明药物有效以后，如何使用在一个很体弱多病的病人身上，有时是取决于医生的经验。