本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园
8月19日，默沙东与Moderna宣布mRNA肿瘤疫苗intismeran与PD-1抗体药K药的联合治疗，在恶性皮肤癌黑素瘤的3期临床试验中取得阳性结果，Moderna股票直接翻倍。
仅仅过了一周，8月28日，罗氏与BioNTech宣布这两家合作的mRNA肿瘤疫苗cevumeran在肠癌的2期临床试验因mRNA疫苗组出现更多死亡，提前终止。BioNTech股价应声下跌近8%。
BioNTech与Moderna都在新冠疫情里名声大噪，早在新冠疫情前，两家也都将mRNA肿瘤疫苗作为重点攻坚方向。
cevumeran和intismeran类似，都是基于每位患者肿瘤基因组筛选肿瘤新抗原的个体定制式肿瘤疫苗。
可是在人们议论intismeran是否开启了全新的肿瘤治疗模式后不久，另一个非常相似的mRNA肿瘤疫苗却遭遇重大挫败，这到底意味着什么？是intismeran的成功不可复制，还是mRNA肿瘤疫苗的实际可用范围远小于此前的乐观估计？
首先，我们不得不承认由于两个肿瘤疫苗都是个体化定制，很难确定这一胜一负之间，两个疫苗本身的差异有多大，以及如果有差异，相关差异对试验结果的影响是多大。
cevumeran和intismeran是有不同，前者为患者筛选至多20个肿瘤新抗原生产疫苗，后者筛选至多34个。而且它们的肿瘤新抗原筛选均采用自家研发的AI算法，完全可能出现同一名受试者，BioNTech和Moderna会设计出毫无共同点的肿瘤疫苗。
可除非有头对头的试验比较，我们很难确定这种理论上的差异是否有实质影响。
抛开这无法验证的潜在药品差异，更明确可能影响也更大的区别是两个疫苗的研发路线、适应症选择差别。
无论对Moderna的股票是看涨还是看跌，几乎所有人都会认同intismeran取得3期胜利的黑素瘤是肿瘤疫苗门槛最低的癌肿。
黑素瘤的癌细胞基因组突变多，更容易找到设计肿瘤疫苗需要的肿瘤新抗原，而且肿瘤内也有很多能起到抗癌作用的T细胞。这让肿瘤疫苗等免疫治疗更有机会起效。甚至黑素瘤就是PD-1抗体这类肿瘤免疫治疗药物有效性最好的癌种。
相比之下，cevumeran这次宣布失败的肠癌是免疫治疗难度很高的癌种。除了极少数DNA修复通路有突变的肠癌，绝大部分肠癌对PD-1抗体药等免疫治疗不敏感。
因此，别看cevumeran失败的NCT04486378和intismeran取胜的INTerpath-001都是看肿瘤疫苗能否降低手术切除后的癌症复发风险，BioNTech和罗氏瞄准的肠癌术后复发风险与Moderna、默沙东针对的黑素瘤术后复发风险，难度完全不可同日而语。
BioNTech和罗氏为cevumeran选的道路是让肿瘤疫苗单枪匹马应对一个过往各种免疫治疗无效的冷肿瘤。Moderna和默沙东则是让intismeran和肿瘤免疫治疗标杆K药联手，在免疫治疗最容易起效的热肿瘤里先站稳脚跟。
尽管不排除Moderna设计肿瘤疫苗的能力真的比BioNTech强太多，或者34个肿瘤新抗原比20个多出来的那几个能带来质变，但cevumeran和intismeran的胜负手更有可能只是临床研发策略差异。
intismeran取得3期阳性后，不少分析里提出这种肿瘤疫苗能否在冷肿瘤里见效未知，因此前景到底如何还不确定。
站在癌症患者的角度，我们当然希望肿瘤疫苗能在更广泛的癌种里起效。可是从药物研发上看，即便只能在热肿瘤里有用，一个药依然可以是市场颠覆者。K药在冷肿瘤里有用吗？影响它成为全球药王了吗？甚至冷肿瘤这个概念不就是因为免疫治疗无效才提出来的吗？很多肿瘤属于冷肿瘤，影响免疫治疗成为和化疗、放疗、靶向治疗并驾齐驱的癌症治疗标志了吗？
其实intismeran目前在进行的临床试验，除了黑素瘤，只有非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌，都是过去免疫治疗取得成功的热肿瘤。
我们不知道intismeran能否在冷肿瘤里起效，但我们可以确定，截至目前，Moderna和默沙东对冷肿瘤根本就不感兴趣。
与Moderna、默沙东完全相反，BioNTech与罗氏几乎只在冷肿瘤做尝试，除了肠癌，剩下还有两个2期试验是和罗氏的PD-L1抗体药联用治疗胰腺癌。
如今看来，Moderna、默沙东的策略显然占了上风。BioNTech和罗氏在胰腺癌的试验不仅取胜难度大，还要面对Revolution Medicine的KRAS靶向药已经获批，标准治疗即将改变的挑战。
intismeran现在上市的道路已经非常清晰，剩下的问题只是能扩展多少适应症、市场能有多大。可BioNTech与罗氏能给出一个明确的cevumeran发展线路吗？
这里当然有默沙东K药作为免疫治疗标杆带来的起点优势，尽管罗氏的PD-L1抗体药也有多个适应症获批，可比起K药在诸多热肿瘤里的治疗基石地位，罗氏能为cevumeran提供的条件确实会差一些。但全部押注到肠癌、胰腺癌，这种研发策略的理性程度值得商榷。
当然，这些年罗氏在肿瘤免疫领域的研发策略也不是到cevumeran这儿才出问题的。几乎没有药企在肿瘤免疫领域贡献了更多基础研究成果，可是在成果转化上，罗氏的收获与早期研发成果、投入都不成正比，例如曾经重点投入的TIGIT抗体药成了一地鸡毛。
对cevumeran更不利的是在一系列乏善可陈的结果后，罗氏前两年在肿瘤免疫领域做了大调整，cevumeran对它来说是否依然重要，非常可疑，毕竟在大调整后，罗氏尚未增加任何一项cevumeran临床试验，该肿瘤疫苗的3期临床试验数目也一直维持在0.
而intismeran如今在非小细胞肺癌里就有3项3期临床试验。
Moderna和BioNTech肿瘤疫苗的差距，或许最后只是合作伙伴。
参考资料
https://www.fiercebiotech.com/biotech/biontech-genentech-personalized-cancer-vaccine-posts-worse-patient-survival-terminated-ph-2