本文来自微信公众号： 一个生物狗的科普小园 ，作者：Y博的科普园
新药临床试验都具有风险，即便是在笃定的作用机制仍有可能失败。可是在诸多失败中，有些失败依然会属于大大出乎意料。而今年最让人意外的临床试验，应该很难有超越诺华9月4日宣布的降低脂蛋白a在研新药，pelacarsen，在代号HORIZON的3期临床试验里未能降低心血管疾病风险。
说到心血管疾病风险，我们经常会联想到低密度脂蛋白，LDL。LDL是一种胆固醇脂蛋白，较高的LDL对于更高的心血管疾病风险，而降低LDL的药物，如他汀、PCSK9抑制剂也能降低高LDL人群的心血管疾病风险。
脂蛋白a，Lp(a)，也是一种胆固醇脂蛋白，偏高的时候也会增加心血管疾病风险。
不过不同于LDL，Lp(a)水平几乎完全是遗传决定，和生活方式——从饮食到锻炼都没什么关系。而且它的水平在个体身上几乎是终身稳定不变，除了妊娠、严重的肾病等极少数情况，基本不会有波动。
全球大约20%的人群属于Lp(a)偏高。一般血脂检查并不查Lp(a)，考虑到这是能独立影响心血管疾病风险的因素，美国的心血管疾病诊疗建议所有成年人做一次专门的Lp(a)检查。
不过Lp(a)检查也有点尴尬，这是遗传决定，后天没法改变，不像LDL查出来高了，医生可以建议改善饮食、多锻炼。Lp(a)查不来高了，你撸再多铁，它还是高。
而且如今获批的降脂药并不针对Lp(a)。像一线降脂药他汀不仅不会降Lp(a)，还会带来稍许升高。
PCSK9抑制剂主要也是降LDL——能降六七成，对Lp(a)只是轻微降低，约20-30%。目前认为PCSK9抑制降低心血管疾病风险的作用也主要源自对LDL的暴力打压，轻微的Lp(a)改变没啥用。
可是由于Lp(a)对心血管疾病风险的影响，他汀与PCSK9抑制剂在Lp(a)上的作用差异，让不少医生看到Lp(a)偏高的人，会倾向于用PCSK9抑制剂。
而在心血管疾病的新药研发领域，降低Lp(a)的药物，几乎被视为最稳的方向——和疾病有很强的相关性，包括充分的遗传学证据；靶点很干净，不像炎症和心血管疾病有关，但炎症有很多通路，潜在靶点关系错综复杂。
像极了过去的PCSK9。
而也类似2010年代PCSK9的研发热潮，多家制药企业也在竞争Lp(a)新药研发，诺华是其中的主要力量。
它和Ionis合作的pelacarsen在2期临床试验里降低Lp(a)最高达80%。可是在HORIZON 3期临床试验里，尽管据称Lp(a)降幅与2期试验一致，却没有显示降低了受试者的主要心血管不良事件，也就是没有在心血管疾病方面获得收益。
这个结果非常令人意外，几乎违背了目前已知的Lp(a)生物学机制。Lp(a)类似LDL，可以导致动脉粥样硬化里的斑块沉积，HORIZON已经筛选了Lp(a)偏高的人群，根据之前的2期临床试验，98%的受试者使用最高剂量时，Lp(a)水平降低到了理想区间（低于125 nM或50 mg/dL）。
这样的降脂效果居然没有转化为心血管疾病收益，令人费解。
如今安进、礼来都有类似的Lp(a)降脂药在临床试验阶段，它们的降脂水平更突出，2期试验显示降低Lp(a)超过90%。理论上有可能确实需要更深度的降脂才能获得心血管收益。
但80%和90%真是巨大差异吗？凭着80%的降脂水平，pelacarsen在过往临床试验里依然让绝大多数受试者的Lp(a)降到了理想区间。更深度降脂，这个深度的意义本来就很可疑。
如果没有pelacarsen失败的消息，多少人会相信降脂八成的它会失败，降脂九成的竞争对手却会成功？
期望更深度降脂，是否本身就是HORIZON过于意外后，为了让Lp(a)假说继续成立而事后画的靶？
甚至考虑pelacarsen的意外失败，只是降脂深度上稍有提升的竞争对手即使成功，心血管收益的水平会是多少？大概率会非常有限。
一个过去看来最没有悬念的心血管疾病靶点，突然变得极不可靠。
如果后续Lp(a)降脂药结果不佳，又会带来Lp(a)检测的疑问：过往研究反复显示这是独立于LDL的心血管疾病风险因子，可我们已经知道饮食、运动的后天生活方式干预不会改变它，要是用药物降低它都不能改变心血管疾病风险，那么它到底是怎么增加的心血管疾病风险，我们测它的意义又是什么？
参考资料
https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-lpa-drug-fails-lower-cardiovascular-risk-closely-watched-ph-3-trial