本文来自微信公众号： 世界科学 ，作者：编译 希区客
癌症治疗作为一门科学实践，目前仍欠缺精确性和可预测性，要求大量试错。
长在不同病人体内的同一类型肿瘤，可能表现得天差地别。对A患者有效的抗癌药物，用到B患者身上可能完全失灵。若有多种药物联合使用，不确定性还会叠加。另一方面，在试错过程中不断累积的副作用，会与持续增殖的肿瘤一起折磨病人身体。
正因治疗缺少精准度，患者才需要精准治疗，需要个性化、定制化的治疗。
医学界总在追求以更快速度定制癌症个性化治疗方案，如今，人工智能有望带来更快更好的方案。
今年9月，杭州西湖大学的研究团队于《自然》（Nature）杂志撰文，介绍了一款针对三阴性乳腺癌的AI虚拟细胞模型。三阴性乳腺癌是一种常能逃避标准疗法的难治性癌症，而该模型可预测不同患病个体对各类药物的反应。
这款虚拟细胞名为ProteinTalks，并未复刻天然细胞的全部细节，而是聚焦于蛋白质，其接受的训练基于一个经过精心整理的大规模数据集。数据集记录了大量实验室癌细胞经药物处理前后，其细胞内蛋白质的变化情况。
相较于现有的药物定制方案，虚拟细胞表现更优，甚至还发现了可能效果更佳的药物新组合。论文通信作者、西湖实验室智能蛋白质组中心主任郭天南表示，这是虚拟细胞模型首次走出实验室，在临床场景中接受验证。
鉴于ProteinTalks模型具备可迁移性，稍作调整便可面向其他癌症类型预测药物反应，我们有理由相信，其应用范围将拓展至乳腺癌之外。
当然，AI虚拟细胞与实际临床应用之间仍有距离。一方面，目前ProteinTalks最多只能评估由两种药物组成的联用方案。另一方面，西湖大学团队仅在实验室培养的患者来源细胞上验证了预测。我们需要人体试验来检验AI建议是否真正有益。
用AI构造减配版本的细胞
每个细胞都如同一座熙熙攘攘的城市。蛋白质在拥挤的内部飞速移动，短暂地相互结合，以此调控细胞功能；脂质分子构筑起具有保护作用的外层细胞膜；信使RNA将遗传指令输送至蛋白质合成工厂……
所有这些功能分子都会向细胞的控制中枢，也就是储存DNA的细胞核，传递反馈信号——信号会调控基因的开启与关闭，从而维持细胞正常运转。
以数字化形式重现复杂细胞系统的构想，听起来不切实际，但这对人工智能而言并非空想。
不同于娇弱的天然细胞，AI构造的虚拟细胞能大幅压缩实验所需的时间和人力成本，让科研人员以极快速度测试海量研究设想。
值得一提的是，瑞典国家生命科学实验室(Science for Life Laboratory，由四所瑞典大学联合运营)已启动宏大的AlphaCell项目，旨在创建AI模型用以预测细胞在健康或疾病状态下如何运作、如何发生适应性改变。
AI虚拟细胞不只是学术前沿，也是产业界疾驰的方向。
谷歌DeepMind联合创始人德米斯·哈萨比斯(Demis Hassabis)在一次访谈中提到，其团队正开发一种由AI驱动的虚拟细胞核，该细胞核相对独立、自成体系，可作为构建完整细胞的起点。
此外，陈‑扎克伯格倡议基金会正与英伟达合作，打造用于运行、评估虚拟细胞的工具和AI模型。
早期构建虚拟细胞的尝试大多依赖单细胞转录组学数据。我们可将此类数据视作关于基因活性的快照，但它们未必反映某一时刻蛋白质的真实活动，而且可能遗漏某些变化。
郭天南等人的新研究另辟蹊径，绕开中间环节。他们不再根据“某一时刻哪些基因处于活跃状态”去推断“那一刻蛋白质的活性”，而是直接基于蛋白质本身来训练AI模型，并依托模型打造新型虚拟细胞。
AI预测蛋白质对癌症药物的反应
基于蛋白质的AI模型训练始终面临一大阻碍：缺乏完备的数据集。
针对数据难题，西湖大学团队选用18种永生化乳腺癌细胞系，其中16种为三阴性乳腺癌，并以63种获FDA批准的抗癌药物和59种常见药物组合处理了这些细胞系，随后分别在4个时间节点，即给药前、给药后6小时、24小时以及48小时，测量了数千种蛋白质，最终总共收获超3800万条蛋白质测量数据(另有细胞存活数据)。
在如此大规模数据集上训练而来的ProteinTalks模型，会有多强大呢？不妨先来看看它捕捉“对治疗有反应的蛋白质”的能力。
根据论文介绍，AI找到了800多种因药而变的蛋白质——它们在细胞内的表达水平(丰度)因药物处理而发生改变；其中某些蛋白的变化格外迅速，而模型也能锁定这一子集。在研究者看来，变化灵敏的蛋白可用作提示早期药物反应的“哨兵”。
总体而言，用药效果符合预期：部分药物会破坏细胞骨架结构，另一些则干扰DNA修复或细胞生长过程，最终促使癌细胞死亡。
在治疗过程中，肿瘤可能逐渐产生耐药性，逃避治疗，导致复发或转移。ProteinTalks识别出多种与肿瘤逃避治疗相关的候选蛋白。这些蛋白质既可作为耐药发生的信号，也有望成为攻克耐药问题的药物靶点。
此外，模型还具备泛化能力。当面对81种训练期间从未见过的药物时，ProteinTalks预测蛋白质变化的准确率达88%，性能优于多款既往模型。
AI预测有效药物并提供用药建议
除了要识别对药有反应的蛋白质，还要预判能让蛋白质起反应的药。
郭天南等人表示，他们使用了900多种药物组合来训练模型，检验模型筛选潜力药物组合的能力。结果表明，对于已被实验验证并投入临床使用的联合用药方案，AI总有识“药”之明，会给出更高评分。
在识药的基础上，ProteinTalks能否完成高阶的任务，比如，针对特定患者筛选用药方案、确定治疗的优先顺序？西湖大学团队探究了AI的这项能力。
他们利用三名乳腺癌患者的蛋白质组学数据，对3000种已获批或处于临床阶段的药物分子进行筛选；模型最终给出的部分治疗方案，与实际能控制患者病情的疗法相吻合，甚至，它还额外推荐了三种可能更有效的分子。
ProteinTalks的预测结果后续被证明有效：针对患者来源的癌细胞样本，AI推荐药物相比常规疗法，能在更低剂量下抑制细胞生长。
ProteinTalks虽然从乳腺癌相关数据中训练而来，但也可适配其他癌症类型——只要输入对应类型的蛋白质组学数据。
测试表明，模型面对实验室培养的黑色素瘤、结直肠癌、肺癌以及胰腺癌细胞，识别出5100多种蛋白质变化，其中包含各癌症类型特有的蛋白变化。
局限与前景
与其他AI虚拟细胞系统一样，ProteinTalks目前仍只能算一个原型。它的概念验证相当成功，但我们也要清楚，模型的预测尚未经过动物实验以及最终临床试验的检验，距离真正的数字孪生仍很遥远。
正如郭天南等人所言，AI预测有可能指引我们寻得难治性癌症的解药，也有可能只是徒有数据却无生物学意义的空想。
ProteinTalks还有一项重要局限：它未能考虑蛋白质之间的相互作用，以及蛋白质与DNA或其他生物大分子之间的相互作用。要知道，这些短暂相互作用可能受药物干扰，由此引发波及整个细胞的连锁效应。
若能将ProteinTalks模型与基于基因活性数据的AI模型相结合，从而补足更多维度的信息，预测准确度或可进一步提升。
资料来源：
A Digital Cell Predicts Which Drugs Will Be Most Effective in Deadly Breast Cancer