本文来自微信公众号： RNAScript ，作者：一一，原文标题：《流感疫苗进入 “免疫质量” 时代：Moderna mRNA-1010 验证长效广谱免疫潜力》
每到秋冬流感季，不少按时接种流感疫苗的人依旧会感染流感、出现流感样症状。这并非疫苗失效，根源在于流感病毒持续不断的变异——只需血凝素（HA）蛋白上数个关键氨基酸发生突变，就能轻松逃逸人体上一季建立的抗体识别，如同病毒年年“换新伪装”。这就是学界所说的抗原漂移，也是世界卫生组织（WHO）每年重新筛选毒株、更新流感疫苗配方的核心原因。
比病毒变异更棘手的，是人体自身的免疫局限。过往的流感感染史与疫苗接种史，会在免疫系统中留下深刻的抗原印记（antigenic imprinting）。后续再次接种流感疫苗时，免疫系统会优先唤醒体内既有的记忆B细胞产生应答，难以针对新型病毒变体生成高效、适配的全新抗体。病毒持续变异叠加人体免疫印记的束缚，双重短板导致传统流感疫苗的保护效果逐年受限，始终难以突破瓶颈。
2026年6月，Nature Immunology刊发的一项人体免疫学研究“mRNA-based influenza vaccine expands the B cell response breadth in humans”，为这个问题提供了一个新的观察角度。来自华盛顿大学、高丽大学、Moderna等机构的联合团队比较了Moderna四价mRNA流感疫苗mRNA-1010与传统裂解型流感疫苗Fluarix诱导的B细胞反应，发现mRNA-1010不仅带来更强的早期抗体与记忆B细胞应答，还在部分接种者体内维持了长达26周的HA特异性生发中心反应。
虽然这并不等于mRNA流感疫苗已经解决了流感保护率问题。但它提示，mRNA平台可能不仅是换了一种生产方式，而是在免疫反应质量上带来差异：让既有记忆B细胞重新进入生发中心，继续突变、筛选，并最终拓宽血清抗体的识别范围。
生发中心：免疫系统的“训练场”
理解这项研究，首先要理解免疫学概念生发中心（germinal center，GC）。
疫苗或感染刺激人体后，一部分B细胞会进入淋巴结中的生发中心。在这里，B细胞会经历反复突变、竞争、筛选。亲和力更高、更适合识别抗原的B细胞被保留下来，不合适的被淘汰。这个过程有点像免疫系统内部的进化实验。
生发中心反应的质量，很大程度上决定了抗体反应的质量。它不只是产生一波短期抗体，还会产生记忆B细胞和骨髓浆细胞。前者负责未来再次遇到抗原时快速应答，后者可以在骨髓中长期分泌抗体，构成更持久的体液免疫基础。
但生发中心通常不是一个长期稳定存在的结构。多数疫苗接种后，GC反应会在数周内达到峰值，随后逐渐消退。
这也是mRNA疫苗过去几年引发免疫学关注的地方。2021年，同一团队曾在人类新冠mRNA疫苗接种者身上发现，生发中心反应可以持续至少15周。这一发现帮助解释了mRNA新冠疫苗为何能诱导强而持久的B细胞成熟反应。
问题是，流感不同于新冠原始免疫。大多数成年人并不是第一次接触流感抗原。季节性流感疫苗诱导的主要是记忆B细胞召回应答，而不是从零开始的初次免疫反应。
那么，mRNA流感疫苗还能不能在这种复杂的免疫记忆背景下，诱导更持久、更有质量的GC反应？这正是这篇Nature Immunology想回答的问题。
两年双季对照：直击两种疫苗的人体免疫差异
这项研究为一项为期两年的观察性试验，横跨2022—2024年两个北半球流感季，共纳入75名20—50岁健康成年人（年龄中位数30岁）。受试者随机分为两组，38人接种Moderna四价mRNA流感疫苗mRNA-1010，37人接种葛兰素史克的传统裂解型四价流感疫苗Fluarix，形成精准对照。
研究设计的关键，不只是比较血液里的抗体滴度，而是直接观察淋巴结中的生发中心。
研究人员采用超声引导细针穿刺（FNA），从接种侧腋窝淋巴结采集样本。流感疫苗通常注射在三角肌，而这一部位主要引流至腋窝淋巴结。通过连续追踪同一个淋巴结，研究者得以在活人体内观察GC B细胞动态变化。
在FNA亚组中，13名mRNA-1010接种者和15名Fluarix接种者接受了淋巴结采样，时间点包括接种前，以及接种后2周、8周、17周和26周。所有受试者还留取血液样本，用于检测浆母细胞、记忆B细胞和血清抗体滴度。
需要先说明研究边界：这不是随机双盲临床试验，也不是保护效力研究。深度抗体库分析只纳入16人，两组各8人；单细胞测序深入分析包括mRNA-1010组4人、Fluarix组3人。它更像是一项机制研究，重点是解释两种疫苗平台诱导的人体B细胞反应有什么不同，而不是直接证明哪一种疫苗临床保护率更高。
图1.研究设计及mRNA-1010诱导的早期体液免疫反应。
研究纳入mRNA-1010和Fluarix接种者，分别采集血液和接种侧腋窝淋巴结FNA样本，用于追踪浆母细胞、记忆B细胞、抗体滴度和GC反应。
核心突破：mRNA疫苗激活超长待机的生发中心应答
结果首先出现在早期体液免疫应答上。
接种后1周，两组都出现HA特异性浆母细胞应答，但mRNA-1010组针对A/H1N1和A/H3N2的IgG、IgA浆母细胞频率更高。接种4周后，mRNA-1010组对流感A型HA的血浆IgG结合滴度升高也更明显，而且这一优势可持续到最后采样时间点，也就是17周或26周。
真正拉开差距的，是生发中心持续时间。在接受FNA淋巴结采样的参与者中，接种26周后，mRNA-1010组13人中有5人仍能检测到HA特异性GC B细胞，比例约为38%；Fluarix组15人中，没有人观察到持续至26周的HA特异性GC反应。
这不是说传统裂解疫苗不能诱导生发中心反应。两种疫苗都能启动早期GC反应。差异在于，mRNA-1010在一部分接种者体内维持了更持久的GC活动。
进一步的单细胞RNA测序和B细胞受体分析显示，mRNA-1010诱导的HA特异性GC B细胞，绝大多数与接种后第1周血液中的浆母细胞克隆重叠，中位比例达到87%。这说明，这些GC反应主要来自既有记忆B细胞被再次激活后进入生发中心，而不是完全从初始B细胞开始。这点很重要。
传统观点里，成年人流感疫苗应答常常受到既有免疫记忆限制。免疫系统会迅速召回旧有记忆B细胞，产生一波抗体，但不一定让这些细胞充分回到GC中继续进化。mRNA-1010似乎更有效地把这部分记忆B细胞重新带回生发中心，让它们继续接受突变和筛选。
研究团队还分析了21对配对克隆，也就是同一B细胞克隆在第1周浆母细胞和第26周GC B细胞中都被检测到。结果显示，第26周GC B细胞中的免疫球蛋白重链和轻链体细胞超突变频率更高，说明这些克隆在GC中经历了进一步突变。
不过，这里也有一个需要克制解读的细节：这些更高频率的突变，并没有在BLI或ELISA实验中表现为统计学显著的抗体亲和力提升。也就是说，持续GC反应带来的变化，可能更重要地体现在抗体库多样化和识别谱扩展上，而不一定立刻表现为单个抗体亲和力增强。
图2.mRNA-1010诱导更持久的HA特异性生发中心反应。
研究人员通过超声引导细针穿刺采集接种侧腋窝淋巴结样本。接种26周后，mRNA-1010组仍有部分受试者可检测到HA特异性GC B细胞，而Fluarix组未观察到持续至26周的类似反应。
重塑抗体库：从单一应答到广谱多样化
持续的GC反应如果只是停留在淋巴结里，意义还不够。关键要看它是否改变了血液中真正参与保护的抗体库。
研究团队使用Ig-seq蛋白质组学方法，直接从血清中解析A/H3N2特异性IgG抗体克隆型。选择H3N2作为重点，是因为H3N2通常是季节性流感疫苗中抗原变化最快、免疫挑战最大的组分之一，也是两组间血清抗体滴度差异较明显的部分。
结果显示，接种4周后，mRNA-1010组血清中新增的疫苗诱导IgG克隆型数量显著多于Fluarix组，均值分别为59.4和32.3个。
这里的“新增”并不一定意味着这些抗体完全来自初始B细胞。原文也特别提醒，所谓vaccine-elicited clonotypes，是指接种前血清中未检测到、接种后变得可检测的克隆型。它们很可能来自既有记忆B细胞被激活后分化为抗体分泌细胞，而不是全新的初次应答。
更有意思的是既有克隆内部的变化。
研究人员用CDRH3区肽段变体数量衡量同一抗体克隆内部的多样性。CDRH3是抗体识别抗原的关键区域之一。同一个克隆内出现更多CDRH3变体，意味着这一B细胞谱系产生了更多略有差异的抗体分子，潜在识别能力更丰富。
结果显示，mRNA-1010不仅带来了更多新增克隆型，还让接种前就已存在的A/H3特异性IgG克隆发生更明显的克隆内扩增。发生这种克隆内多样化的既有克隆比例，mRNA-1010组约为Fluarix组的三倍。
研究团队进一步通过系统发育树分析，把血清中新出现的抗体变体与GC B细胞进化分支连接起来。换句话说，持续存在的GC反应并不只是一个细胞学现象，它确实与血清抗体库的重塑相连。
这条机制链就变得清楚了：mRNA-1010更持久地激活GC反应；GC中记忆B细胞继续突变和筛选；这些变化最终反映到血清抗体库中，表现为更多新克隆型和既有克隆内部更丰富的变体。
图3.mRNA-1010重塑A/H3特异性血清IgG抗体库。
Ig-seq分析显示，mRNA-1010组在接种后产生更多新检测到的抗体克隆型，并推动既有克隆内部出现更多CDRH3变体。系统发育分析进一步提
示，部分血清抗体变体与GC B细胞进化分支相关。
功能落地：抗体识别广度显著拓宽
抗体库更丰富，最终要看它能不能识别更多流感变体。
在抗体结合广度上，mRNA-1010组表现出更明确优势。接种4周后，mRNA-1010组血浆对9种A/H1N1和12种A/H3N2历史及近期流感株的结合能力显著高于Fluarix组。这些毒株覆盖了超过50年的流感病毒演化跨度。
到17周或26周时，A/H1N1方向的结合优势不再显著，但A/H3N2方向的结合广度优势仍然可以观察到。对于一个长期受抗原漂移困扰的疫苗领域来说，这一结果很有启发。
但中和结果更复杂。针对13种A/H1N1毒株，mRNA-1010组在接种4周后的中和滴度提升更明显，其中11种达到统计学显著。针对83种A/H3N2毒株，mRNA-1010组中和滴度提升方向总体更高，但没有达到统计学显著。研究者认为，这可能与样本量限制有关。
因此，必须把边界说清楚：更广的抗体结合能力，不等于已经证明更强的临床保护力，也不等于对所有流感变体都有更强中和能力。
不过，抗体保护也不只有中和一条路径。抗体依赖细胞毒作用、补体激活、调理吞噬等效应功能，也可能参与对病毒感染的控制。更广的结合谱，仍然可能带来中和之外的保护潜力。只是这些功能是否能转化为更高保护效力，还需要更大规模、更长期的临床研究确认。
图4.mRNA-1010提高血浆抗体对多种流感株的结合广度，但中和结果更复杂。
接种4周后，mRNA-1010组对多种A/H1N1和A/H3N2毒株的结合能力更强；在中和实验中，A/H1N1方向提升更明确，而A/H3N2方向虽总体趋势更高，但未达到统计学显著。
mRNA平台可能改变了什么
为什么mRNA-1010能诱导更持久的GC反应和更广的抗体库？
研究团队提出了几个可能机制，但目前还没有定论：
第一，mRNA疫苗可能向引流淋巴结提供了更多或更持久的抗原刺激。抗原持续时间更长，可能给GC维持和B细胞反复筛选创造更有利条件。
第二，LNP-mRNA疫苗具有一定自佐剂效应。已有研究显示，LNP和mRNA疫苗成分可以促进滤泡辅助性T细胞和体液免疫反应。Tfh细胞是维持GC反应的重要帮助者，可能参与了mRNA-1010诱导持久GC的过程。
第三，mRNA-1010在人体细胞内直接表达HA抗原，产生的是膜结合形式的HA。这种抗原呈现方式可能带来更高效价，更容易激活低频或低亲和力记忆B细胞。同时，由人体细胞产生的HA，其糖基化模式可能更接近自然感染时的病毒抗原。
这与Fluarix这类鸡胚生产的裂解型疫苗有所不同。鸡胚生产可能带来HA结构和糖基化差异，从而影响免疫系统看到的抗原形态。流感疫苗领域长期关注“鸡胚适应性突变”和非人体细胞糖基化对免疫应答的影响，这也可能是mRNA平台的潜在优势之一。
这些机制并不互斥。真实情况很可能是抗原形式、抗原持续性、LNP佐剂效应和人体细胞表达共同作用。下一步真正值得追问的，是这些因素中哪个最关键，哪些可以被进一步工程化优化。
通用流感疫苗的一条新线索
流感疫苗领域一直有一个长期目标：通用流感疫苗。
所谓通用，并不一定是一针解决所有流感病毒，而是希望疫苗能诱导更广、更持久的免疫反应，对不断漂移的季节性流感株甚至更远缘的流感病毒都有一定保护能力。这个目标很难，因为流感病毒变化太快，人群免疫背景又极其复杂。
这篇研究的意义，不在于证明mRNA-1010已经成为通用流感疫苗，也不在于证明它短期保护效果一定优于所有传统流感疫苗。
它更重要的价值，是提供了一条机制线索：mRNA流感疫苗可能通过更持久的GC反应，让既有记忆B细胞重新进入演化过程，逐步拓宽抗体库的覆盖范围。
这和传统流感疫苗“每年更新毒株、每年诱导一次有限召回”的逻辑不同。mRNA平台如果能在多季重复接种中不断推动记忆B细胞库扩展，理论上可能让免疫系统对未来变体具备更好的预适应能力。
原文也提出了类似假设：多季重复接种mRNA-1010这类疫苗，可能通过持续GC中的体细胞超突变，逐步拓宽流感特异性记忆B细胞库。相比之下，缺乏广泛记忆B细胞刺激或持久GC反应的传统灭活疫苗，可能更容易让召回应答局限在较窄的抗原范围内。
当然，这仍然是假设，还需要长期研究验证。
从机制上看到抗体库变宽，到临床上证明感染率、重症率或住院率下降，中间还有很长距离。尤其是这项研究样本量有限，且不是随机双盲保护效力试验。它告诉我们mRNA-1010如何改变人体B细胞反应，但还不能替代大规模临床终点数据。
也需要把mRNA-1010自身的开发背景放进来。原文提到，mRNA-1010早期III期临床研究曾在流感A株上达到非劣效，但对流感B株免疫应答不足；后续通过配方优化改善了B株应答，并在后续III期研究中达到预设免疫原性非劣效终点。这说明mRNA流感疫苗并不是天然就全面优于传统疫苗，它同样需要配方优化、剂量选择和临床验证。
但这项研究让人看到，mRNA流感疫苗的真正潜力，可能不只在生产速度和配方更新灵活性上，也在免疫反应质量上。
面对抗原漂移，疫苗有两种思路。一种是更快追赶病毒，尽量预测下一季流行株；另一种是让免疫系统学得更深、更久，建立一个更宽的抗体库存。mRNA-1010给出的，是第二条路的一条人体证据。
这距离真正的通用流感疫苗仍然很远。但它至少提醒行业：下一代流感疫苗的关键，可能不只是选对今年的毒株，而是让免疫系统在一次次接种中，保留更长的学习时间和更大的进化空间。