本文来自微信公众号： 健闻咨询 ，作者：毛晓琼，题图来自：AI生成
最近一个月，某医疗模型公司创始人陈欢接连收到了四拨客户的产品需求，有来自药企的，也有CRO公司的，还有医院层面的。
这些需求高度类似，客户希望他能借助AI大模型，开发一批虚拟患者，用来预测相关药物在早期临床试验中的效果。
AI虚拟患者并不是什么新鲜事。
但传统的AI虚拟患者，大多应用于医学教育场景。最典型的就是VSP（虚拟标准化患者），它能够模拟真人患者和医生互动，在问诊、检查、治疗等环节辅助医生的临床训练。
近年来，随着大模型技术的普及，临床研究开始成为AI虚拟患者的另一个试炼场。
它的大致逻辑是，借助真实患者的个人信息，为其再造一个数字分身。理论上，这个分身可以虚拟出患者在接受不同治疗后的生理轨迹，用于优化临床决策，降低研究成本。
业内将其称为“数字孪生”。
在很长一段时间里，“数字孪生”都只是一项偏前沿理论的技术概念。数据质量、模型能力、监管态度，都还不足以支撑它作为产品，真正进入临床研究的工作流中。
但情况在今年6月发生了转变。
先是美国FDA发布《模型引导的药物研发通用原则》，明确指出，由模型引导的药物开发，其证据可以作为监管决策的补充支持。
5天后，中国国家药监局等四部门也联合发文，明确鼓励应用虚拟患者（数字孪生）技术，允许在真实试验前用数字模型模拟优化方案。
“这意味着监管层面的共识变了，数字孪生正从单点模型工具，走向早期临床决策支持系统。”
陈欢告诉《健闻咨询》，这也是近期客户需求集中爆发的根本原因，临床试验是决定一款药能否成功的关键，也是药企投入最大的环节，“一旦AI虚拟受试者产生的数据能被监管层面接受，其背后的价值不可估量。”
监管政策一旦转向，市场会立刻做出反应。
不久前，山东大学齐鲁医院发布了一项“数字孪生虚拟临床试验”的采购意向，具体需求是“构建数字孪生虚拟临床试验体系，开展虚拟人群建模、疗效虚拟预测”等，预算金额为262.5万元。
和“赔本赚吆喝”的AI医生不同，用AI造患者从一开始就有明确的买单方，它最终指向的是药企的临床开发预算。
2025年，光中国就有近3000项新药临床试验。假设未来只有20%的试验项目用到这项技术，每个项目的服务费200万，仅这一层的市场空间就在10亿元以上。
如果放大到全球，若干年后，这会是一个新崛起的百亿级市场吗？
受试者的“平行时空”
先假设这样一个场景：
一款罕见病药物的早期临床研究，需要招募200名患者，其中100名接受新药治疗，另外100名作为对照观察组。
因为招募困难，申办方想了个办法，他们先招到了100名罕见病患者，给予新药治疗。
同时，他们基于这100名患者的个性化数据，比如电子病历、影像资料、用药史评估等，一对一地构建出了100个数字孪生患者。
于是，100个真人患者，和100个数字孪生患者，自动形成了试验组和对照组，研究得以顺利推进。
这就是“数字孪生”在临床试验中的理想状态。
在现行的监管框架里，随机对照试验是药物获批上市的标准证据。
但当某一项临床试验出于伦理或招募困难，不满足开展双臂试验的要求时，可以改用单臂试验，即仅招募一组病人作为试验组，接受新药治疗。
然后基于历史临床试验、电子病历或真实世界数据，找到一组接受过传统治疗的人，作为外部对照组。
但不管是随机对照还是单臂试验，本质上都是群体层面的因果归因。患者A接受了新药治疗，患者B接受了传统治疗，他们之间的终局不同，既有可能是药物治疗引起的，也有可能是个体差异导致的。
再严谨的试验设计，也无法从个体层面进行因果归因，原因很简单：一个患者无法同时接受两种治疗方案。
“过去我们做临床对照试验，本质上是找尽可能相似的患者群，观察不同治疗方式产生的差异。”AI制药行业资深人士徐亮表示，数字孪生的解题思路则完全不同，它本质上是在预测“另一个没有接受试验的你会怎样”。
有点像，平行时空。
事实上，早在2021年，拜耳就曾启动过一项类似于“AI虚拟患者”的前沿探索。他们和赫尔辛基大学医院，以及芬兰Aalto大学合作——医院提供患者数据，大学开发机器学习工具，目的是利用人工智能从医疗数据库中创建一个“虚拟”对照组。
但当时的人工智能技术并不足以支撑这项研究走得太远。
陈欢表示，过去，数字孪生的最大难点之一，是让机器学习和理解患者在真实世界中的状态变化。
因为患者信息杂乱无章，格式不一，涉及病历、病理、影像、基因、时间序列、医生记录等等，但大模型开始有能力把这些东西映射成一个统一的患者生理轨迹。
“现在，至少技术侧已经可以跑通了。”
数据决定质量，监管决定价值
2021年，一家叫unlearn的美国初创公司，向欧洲药品管理局（EMA）递交了一份特殊的资格认定申请。
这家不到100人的公司，用4年时间研发了一种名为“PROCOVA”的机器学习方法，可以在保持统计效力的前提下，减少临床试验所需的对照组患者数量。
具体来说，unlearn用海量的历史临床试验数据，训练了一个机器学习模型，让它能够根据患者基线特征预测其未来结果。
利用这个模型，unlearn会为每一个入组患者生成一个数字孪生，预测其在安慰剂组下的可能结果，并以此计算出一个“预后评分”。
最后，通过线性回归模型，将预后分数作为协变量进行调整，从而得到更精准的质量效果估计。
据公开披露，unlearn的这项技术已在阿尔茨海默病试验中实现对照组规模缩小 23%，在帕金森病中缩小 38%。
2022年，EMA正式发布了最终有利的资格意见，认定PROCOVA可用于 II 期和 III 期连续终点临床试验。2023年，FDA也对这项技术给出了支持性反馈。
陈欢认为，unlearn的启示在于，数字孪生技术首先要找到合适的临床试验场景。
以unlearn为例，其早期研究全部集中于阿尔兹海默症、帕金森、亨廷顿病等神经退行性疾病，因为这类疾病纵向量表明确、疾病进展连续、且已经积累大量历史临床试验数据。
而反观对数字孪生技术呼声最高的罕见病和肿瘤疾病，落地条件并不成熟。
以罕见病为例，罕见病对减少对照组需求极强，但存在数据悖论，“因为病人少，所以需要数字孪生，但反过来，病人少，能用的数据就少，很难训练出可靠的模型。”
徐亮也同意这一判断。他表示，尽管监管层已经给出了鼓励态度，但数字孪生所生成的临床证据替代范围及监管标准仍不明确。
这意味着在大多数情况下，企业只能将其用于极早期的临床研究，比如优化入排标准，预测什么样的受试者可以获得更好的潜在收益，以及更早评估药物有效性等等。
而数字孪生技术想要在临床试验领域再往前一步，也面临着和其它生成式医疗AI产品相似的难题。
第一就是高质量数据不足，目前的临床试验数据单一且样本量少，不支持模型的泛化。第二是技术上的瓶颈，生成式AI是黑箱，其结果很难被解释、被信任。
“数据决定模型能不能做出来，监管决定这个模型最终能值多少钱。”徐亮强调。
但无论如何，关于AI虚拟患者的另一扇大门已经打开，它和AI医生亦有相似之处——它并不会替代患者，而是帮助药企做出更正确的决定。
（陈欢、徐亮均为化名）