创新药终于要彻底告别，临床数据“裸奔”的时代了。3月19日，国家药监局发布《药品试验数据保护实施办法（试行）》（征求意见稿）（以下简称“《实施办法》”），系统性构建了覆盖创新药、改良药、首仿药、生物药及疫苗的分类保护框架。办法中明确，数据保护是指含有新型化学成分的药品以及符合条件的其他药品获批上市时，药监局对申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护，给予最长不超过 6年的数据保护期。这标志着，业内一直呼吁的数据保护即将落地。而国内医药创新知识产权保护体系也将更加完善，在制度层面给“真创新”筑高护城河。而对仿制药来说，传统“抢首仿”策略失效，依赖原研数据申报的路径被堵死，临床策略必须更新升级。当然，为了平衡仿创，药监局决定对首仿也给予3年数据保护。政策拐点已至，这场关于临床数据的保护，将加速中国创新药底层逻辑的重塑。一、拦截仿制药的利器新药研发是一场“十年十亿”的豪赌，而临床试验数据则是这场赌局中最昂贵的筹码。这也是为什么，生物科技行业极为重视知识产权保护，比如通过专利、著作权、商业秘密等方式对这些数据本身进行保护。然而，专利能够保护的仅是很少一部分，大量的具体试验数据虽然不能申请专利，但对药品审批来说又至关重要。最直观的例子，莫过于仿制药的注册审批基于新药的试验数据，可以免于重新进行临床试验，从而大大节省时间和资金成本。但对于原研药来说，经历“双十”考验获批上市后，若专利保护期已届满或即将届满，且没有额外的制度保护，那将意味着，其很难在有限的时间内收回成本，收益也就无从谈起。这会极大降低药企的创新、研发积极性。倘若大量药企的创新回报不及预期，整个行业的投资生态也将遭受冲击。毕竟，投资最重要的便是预期，没有人愿意投资于自己无法掌控/预期的东西。从这个角度来说，创新药关键的知识产权不仅是专利，更包括药品试验数据保护（RDP）。因为，这可以防止竞争对手在一定时期内，利用自己的临床数据申报仿制药上市。这一保护制度起源于美国1984年通过的《药品价格竞争和专利期补偿法案》（《Hatch-Waxman法案》）。该法案首次明确提出了药品“数据保护”，确立了针对药品试验数据的独占保护制度。FDA则在Hatch-Waxman法案之上，依据药品注册路径的不同给予了新化学实体（NCE）、全新的生物药实体（NBE）不同时长的保护周期。其中，NCE最长保护期为7.5年，NBE最长达12年，无论是NCE还是NBE，保护方式都为“不受理+不批准”，比如NBE上市4年内不受理仿制药上市申请，4年后可以受理申请，但8年内不得批准上市。简单来说，所谓数据保护，就是监管机构在一定时间内不可以依赖原研公司提交的数据批准潜在的仿制药品进入市场，直接延迟仿制药进入市场的时间。当然，在试验数据保护期结束后，FDA只需要审查仿制药是否与新药具有生物等效性即可。其底层逻辑在于，谁创造数据，谁享有排他性权益。这种保护与专利保护并行，形成互补：专利覆盖分子结构等“技术方案”，而数据保护捍卫临床试验的“实证成果”。二、“中国方案”落地为了保护本土药企，美国极力向其他国家推行该制度。作为国际协议，《与贸易有关的知识产权协议》（TRIPS协议）最早引入了药品试验数据保护制度，并成为了最早明确规定药品实验数据保护内容的国际标准。而后日本、欧盟等国家率先响应并积极实施，至今，全球已有多个国家以法律法规的形式对药品试验数据保护加以规制。海外国家在落实TRIPS协议时，均结合本国或地区情况设置了差异化的数据保护期限。这一次，《实施办法》也兼顾了国际经验及国内医药研发的实际情况。相比18年的版本，新版的《实施办法》扩大了数据范围：创新药：上市申请时资料中包含的安全性、有效性和质量可控性的全部试验数据。改良型新药：包括证明其与已知活性成分药品（已上市生物制品）相比具有明显临床优势的新的临床试验数据，但不包括生物利用度、生物等效性以及疫苗的免疫原性数据。仿制药：包括支持批准的、必要的临床试验数据，但不包括生物利用度、生物等效性以及疫苗的免疫原性数据。此前的版本中，只保护非临床和临床的有效性数据，安全性和质量可控数据被排除。同时，考虑创新程度及付出努力程度的区别，《实施办法》对创新药、改良型新药设置了差异化的数据保护期限。为了鼓励创新，给予创新药（化药1类/生物药1类）最长6年数据保护期；为鼓励对已上市药品进行改良，给予改良型新药（化药2类/生物药2类）3年数据保护期。某种程度上，这等于建立了按照“创新程度决定保护强度”的分类体系。而为了鼓励境外原研药品和改良型药品尽早到国内市场，《实施办法》明确针对境外已上市、境内未上市的原研药品和改良型药品，数据保护期为6年或3年减去该药品在境内提交上市许可申请被受理之日与该药品境外首次获得上市许可之日的时间差，以激励境外原研药尽快在中国上市或全球同步申报。简单来说，越早在国内提交，越早惠及患者，给予的保护期限越长。目的是，让全球创新成果尽早惠及中国患者。考虑到国内仿制药的产业规模，为了鼓励仿制药企积极跟进国际研发前沿，《实施办法》明确对境外已上市境内未上市原研药品的仿制药和生物制品，如果开展了支持批准、必要的临床试验，给予3年数据保护期，以体现数据保护实质，兼顾公平性。这样的制度设计，拒绝了“一刀切”。不同于美国对生物创新药统一12年的保护期，国内将化学药与生物药、创新与改良、原研与首仿区别对待，既避免过度垄断，又能精准激励高价值创新。三、拒绝低质内卷过去，国内RDP制度的缺失曾导致双重困境：一方面，原研药企因仿制药冲击难以回收成本；另一方面，投资人因回报预期模糊而谨慎观望。如今，随着《实施办法》出台，将数据保护与专利保护等制度衔接，中国创新药的知识产权保护体系，终于不再缺失。这无疑会进一步加速中国创新药底层逻辑的重塑：首先，彻底终结低水平重复。PD-1赛道“百团大战”的教训表明，低质的内卷竞争只会导致资源浪费。新规通过数据独占期倒逼企业转向首创新药。若某靶点首创新药已获6年保护，后来者即便绕过专利，也需自行生成临床试验数据，成本与风险陡增。这种机制将有效遏制“伪创新”扎堆。其次，稳定投资预期。风投机构曾因数据保护缺失而谨慎布局早期项目。如今，6年独占期明确后，创新药企可更精准测算现金流周期，投资者则能依据保护期评估项目回报率。正如美国生物科技产业的崛起所证实的，清晰的知识产权规则，是资本敢于押注高风险创新的前提。最后，推动全球同步。境外原研药动态保护期设计，将加速跨国药企在中国开展国际多中心临床试验。而首仿药保护条款，则激励本土企业瞄准临床急需的海外新药，通过自主研发而非简单仿制实现突围。这种“创新-仿制”的良性循环，将成为医药产业保持活力的关键。当临床数据保护与专利链接、医保谈判、出海战略形成合力，一个拒绝内卷、崇尚首创新药的时代正在到来。或许，不久的将来，我们会看到更多“全球新”从中国诞生。

随着一批批玩家退场，药店跑马圈地的故事似乎讲到了“终章”。据中康数据预测，2024年全国零售药店关店数量约3.9万家，闭店率达到5.7%，平均每天有107家药店倒闭。行业加速洗牌下，能留在桌上且有话语权的玩家已经不多了。而不再跑马圈地，大规模扩张的增长手段逐渐失去效力之时，什么又可以帮助药店摆脱困境、撬动新增长？“万店时代”的厮杀必然激烈其实，在“万店时代”来临时，药店行业就在迎来出清命运。大批门店关闭的剧情，早已写好。我们先将指针拨回2021年左右，可以发现彼时连锁药店上市公司开始通过自建、加盟、收购等方式，加快拓店步伐。而后在老百姓、大参林、一心堂、益丰药房等头部连锁药店公司的推动下，药店扎堆出现，比肩奶茶店、便利店扩张态势，相关市场的体量越来越大。国家药监局数据显示，2023年全国药店门店总数接近66.7万家，与2022年相比，增加了约4.4万家，其中，单体门店增加约1.8万家，连锁门店增加约2.6万家。但多了就卷了。当行业越来越饱和，需求难以跟上供给，必然带来更加激烈的竞争，谁卷不过就得接受淘汰的事实。与此同时，消费端的便利性、实惠性需求驱动下，互联网购药平台也要来分一杯羹。摩熵医药数据库显示，网上药店销售额从2020年的378.58亿元增加至2023年的543.02亿元；2024年上半年销售额已超过270亿元，同比增长7.17%，全年销售额有望突破600亿元。这种情况下，线下门店的客源进一步分流，药店之间的比拼更加焦灼，甚至发展出“贴钱卖药”“零利润扩张”的路径。多股势力夹击之下，最“有苦说不出”的可能就是那些中小型单体药店，面对连锁巨头、大型互联网购药平台，天然不占据优势，只能被迫接受“悄无声息地来，悄无声息地走”的命运。而留在牌桌上的头部连锁药店，日子依然不太好过，仍在持续面临竞争升维、医保控费、集采压价等多方压力，最终反馈至一份份财报中。根据财报披露，2024年前三季度，国内六大已上市的民营连锁药店中，仅益丰药房实现了营收利润双增，其余企业都出现了利润下滑，其中漱玉平民的归母净利润下降幅度最大，达到108.15%。警钟敲响，连锁药店“求变”也已成定局。消费需求总能带来“转型灵感”经历过几轮厮杀之后，向好发展仍然是药店行业的使命。对此，政策端发挥了至关重要的引导作用。目前，政策方面对于药店行业坚持“严控增量、优化存量”原则，多地已发文暂停新增定点药店。比如，今年2月份，福建省宁德市医保局发布关于暂停受理零售药店申请定点协议管理业务的公告，决定自2025年3月1日起，暂停受理零售药店申请定点协议管理业务，同时明确将在出台医保零售药店医保定点资源配置管理办法后，依据相关规定重新办理申请。这释放出来的一层信号是，行业内卷正受到控制，竞争格局正在得到进一步理清。此种情况下，头部连锁药店可能也更能沉下心来变革。那么，该往何处变？对于头部连锁药房而言，这个问题也并不难回答，消费需求往往可以带来“转型灵感”，在其指引下，企业新的增长路径也出现了。比如“药店+”：益丰大药房通过自建与并购并举的策略，广泛布局中医馆、中医坐堂、门诊部、店内诊所及互联网医院等多种形态；健之佳在医药零售的基础上，进一步拓展便利店、中医诊所、社区诊所、体检中心等多元化业务……从这些动作可以看出，消费市场对药店的需求不只有购药，还涵盖健康咨询、慢病管理、保健养生等环节。也正如北京大学药学院药事管理与临床药学系教授史录文所言：“社会药房的职能在逐步拓宽，不再局限于传统的药品销售，而是从单纯的药品提供者向更为全面的健康服务提供者转变。”而随着职能愈发全面、业务条线越来越多，药店踏上数字化发展道路，提高效率、把控成本，也是自然而然。尤其在AI浪潮席卷的当下，拥抱新兴技术至关重要。“不拥抱AI，将无法与消费者沟通；不拥抱AI，企业内部不可能降本增效。”中康科技副总裁李俊国曾表示，“All in AI将是医药工商企业经营续航的基础门槛。”因此，我们也可以看到，近年各大头部连锁药房发力AI的决心更加明显。例如，大参林已率先引入AI技术优化运营流程，其开发的“AI小参”系统可实现药品管理、用药咨询及员工培训等功能，成为业内较早将AI深度融入业务场景的案例。在今年1月的机构投资者交流活动会议纪要中，老百姓也强调，未来公司将继续深耕数智化，并挖掘AI人工智能技术在供应链管理、合规经营、药事服务及降本增效方面的结合及运用。不过，随着“药店+”“All in AI”等成为行业共识，药店领域很可能会迎来新一轮多维度的博弈。届时，高效、专业、多元的行业面貌或许也会更加清晰。

80后90后们，小时候的快乐，你们都记得吧？打游戏、吃棒冰、看圣斗士和美少女。那小时候的痛苦呢？比如……你生病的时候？那时候家里的药箱里，总能变出来一些花里胡哨的药物，被爸妈哄着骗着捏着鼻子吃下去，不一会儿头也不疼了、肚子也不乱叫了，完蛋，又得乖乖写作业去了。现在80后与90后也逐渐成为了父母，在给孩子选购药品的时候，却发现陪伴自己长大的药，竟然在这二十多年内里悄悄消失了！这些消失于时代长河的药物中，有你的童年吗？复方甘草片：止咳界的明日黄花光是看一眼药片，味觉记忆已经被唤醒了丨withoutpain.net小时候只要一咳嗽，爸妈立马会往我们嘴里塞两片黑漆漆的药片，“含着！不许吐！”天知道那股怪味有多难忍受！这就是童年噩梦：复方甘草片。复方甘草片这个名字听上去清新无害，它的主要成分是甘草流浸膏、樟脑、阿片。阿片这个东西，作为药品的时候叫阿片，但作为毒品的时候，它有另一个让人毛骨悚人的译名：鸦片。所以啊，阿片即使有止咳、镇痛等作用，它的成瘾危害依然不能被忽略。为了区区一个咳嗽，就上阿片这味猛药，实在是太过了。因为含有成瘾成分，也因为副作用更小的镇咳药面世，这款记忆中的怪味药片，也就渐渐消失于我们的视野中了。有没有为小时候的自己捏一把汗？红药水、紫药水：消毒界的哼哈二将红药水和紫药水，像给水彩笔灌的墨水丨chemicalbook.com这是属于80后、90后的独家记忆：时不时就有同学脸上、胳膊腿儿上抹得大红大紫来上课，大家心知肚明，噢，这家伙肯定又上房揭瓦摔着了。“大红”，俗称红药水，学名汞溴红溶液。红药水中的汞离子，有一定的杀菌效果，但大量使用的话，也有潜在的汞中毒风险，并且对环境也不友好，所以现如今已经很难买到了。“大紫”则是紫药水，学名甲紫溶液。紫药水被淘汰的主要原因，是因为甲紫同时也是一种染料，弄到伤口上容易留下经久不衰的颜色，导致艺术效果大于消毒效果。现在倒也能买到，但也不建议您买了，别给自己弄出个抽象派纹身来。紫药水在拇指伤口愈合后留下了颜色丨browsingtheatlas.com代替红药水紫药水的“后浪”，则是碘伏，消毒效果好，温和无刺激，还容易洗掉。别买成碘酒了啊，那玩意儿管用是管用，但里面有酒精，擦在伤口上比伤口本身还疼。宝塔糖：打虫界的甜蜜回忆现在想来，好像只有甜味，口感也有点粗糙丨搜狗百科哪个80后90后的童年记忆，离得开宝塔糖呢？趁爸妈不在家，偷偷撕开透明的塑料的包装，挑选一颗心仪颜色的宝塔糖细细品尝，做过的请扣1。当然，现在的我们都知道了，这个又漂亮又好吃的东西不是糖，是药。它的主要成分是磷酸哌嗪，能麻痹或杀死肠道里的蛔虫和蛲虫，再把寄生虫混进便便里排出体外。宝塔糖是童年回忆，蛔虫和蛲虫也是童年回忆了。随着经济发展，大家的卫生观念和生活条件得到了极大的改善，因饮食不洁导致的肠道寄生虫病已经很少见了，打虫药如今难有用武之地。宝塔糖留给了我们健康又甜蜜的童年后，潇洒地功成身退。让我们一起说一声，谢谢你，宝塔侠！安乃近：退烧界的江湖前辈印象中是很大的白色药片，吞不下，根本吞不下丨indiaMART如果你小时候老爱发烧，一定吃过这种白色药片。安乃近，年纪不仅比你大，可能比你爷爷奶奶都大。它在1922年就上市了，主要成分是氨基比林和亚硫酸钠。除了退烧以外，它还可以缓解头痛、肌肉痛、关节痛、痛经，是80年代、90年代的居家常备神药。但是随着人们越来越了解安乃近，也就发现了它的缺点，比如它可能引起严重的血液系统疾病，导致体内的健康卫士白细胞减少，这要是遇上感染，那可了不得啊！好在新一代退烧止痛药，也在这个时候普及开了，也就是我们现在常用的布洛芬和对乙酰氨基酚，跟安乃近效果差不多，但安全性更好。至于安乃近嘛，也没有完全销声匿迹：如果首选药物不起作用、病情又很急重的时候，医生还是有可能给你开几粒安乃近的。酚酞片：泻药界的老熟人没太吃过，小时候被上开塞露比较多丨澎湃新闻酚酞片，又叫果导片，便秘人士的福音。小时候的你不爱吃蔬菜，又是5天没拉屎了，就可能被父母喂下这个小药片。它会刺激你的肠道蠕动，把积攒的便便都赶紧运送出去。但越来越多的人发现，便秘的时候吃酚酞片的确有用，很快就能一泻千里，但一旦不吃它，这便便又像混凝土一样，赖在肚子里不出来了——这治便秘的药，吃了就不能停是吧？吃了不能停，后果挺糟心。世界各地的科研人员渐渐发现，长期吃酚酞片，还可能导致肠道功能紊乱、电解质紊乱等。好了好了，不吃了。2021年，我国监管部门认为使用酚酞片风险大于收益，叫停了酚酞片的生产、销售和使用。拜拜了酚酞片，我还是多吃蔬菜多运动吧！土霉素：抗菌界的风云人物现在的土霉素，大多都是用作兽药了丨chemicalbook.com土霉素是一种古早的广谱抗生素，在上世纪50年代到70年代，在我国医药界可谓风云人物：肺炎、腹泻、沙眼等各种感染性疾病，都可以开一副土霉素对付。土霉素便宜又好用，但治疗效果不仅仅是感染痊愈。服用土霉素后，药物可能沉积在富含钙质的牙齿上，让牙齿发黄，随着时间流逝，牙齿还会变成棕黄色、棕灰色。因为吃了包括土霉素在内的四环素类抗生素，长出来的“四环素牙”，从内黄到外，漂白难度比较大丨华西口腔另外，土霉素还有其他的不良反应：肠胃难受、肝肾损伤等。随着更有效、更安全的抗生素出现，土霉素也因明显的不良反应退出了人类用药的历史舞台。看到这里，你会不会一声叹气，为了小时候用过这些药物的自己？其实呀，虽然这些药物在现在看来，都有这样那样的问题，但在那个缺医少药的年代，它们也是最合适的药物，为一代人、甚至几代人的健康保驾护航。这些药物有的经受住了时间的考验，依然是现代医学的得力干将，比如大名鼎鼎的青霉素；有的则成为侧畔千帆过的沉舟，完成历史使命后悄然退下。而这些悄然退下的药物，留给我们的应该是专属一个时代的安全感，是专属童年的被爱体验。

与全美各地的研究型大学一样，位于北卡罗来纳州研究三角区的杜克大学也将因特朗普政府削减美国国家卫生研究院（NIH）拨款而遭受重创。尽管是一所私立大学，但杜克大学无疑是受影响最大的学校之一。在上一财年，杜克大学从NIH获得了5.8亿美元的拨款和合同，在全国研究机构中排名第十一。尽管目前法院暂时延缓了资金削减的进程，但全美各大学已纷纷采取冻结招聘、缩减研究项目以及制定应急计划等措施，以应对可能出现的资金流失。历史上，联邦政府会与高校就其在高校运营成本中的分担比例进行协商。如果某位科学家获得了联邦资助的研究项目，政府还会额外向学校支付一笔款项，用于“间接成本”的支出，如水电费和实验室维护费用等。一、科研经费“寒冬”，新研究陷入困境目前，杜克大学这些“间接成本”的支付比例约为61%。很显然成为美国DOGE部门审查的对象，上个月特朗普政府将这一比例上限设定为15%，远低于大多数高校目前的实际获得比例。间接成本的削减远非唯一令人担忧的问题。自NIH于今年1月暂停了拨款申请评审会议后，新拨款的发放也几乎陷入停滞。据杜克大学统计，该校获得的NIH拨款和合同授予通知数量已从2024年1月和2月的166份骤降至2025年目前的64份。这种不确定性已经在杜克医学院引发了连锁反应，该学院获得了该校超过四分之三的NIH资金。扩张项目被搁置，录取的博士生数量减少，研究人员也在评估他们的项目能否继续。“维护实验室设备，包括用于培养癌细胞的机器和储存酶和化学品的巨型冰箱，如果间接成本比例降至15%，将难以承担。”杜克大学药理学和癌症生物学教授Donald McDonnell直言不讳地表示。此外，由于NIH拨款的不确定性，他的实验室也可能陷入赤字，从而导致员工裁员。“总而言之，我无法在这种混乱中生活和思考。”McDonnell说。上一财年，杜克大学的研究总预算为13.3亿美元，其中8.63亿美元来自联邦政府。如果没有NIH的资金支持，许多科学家将不得不转向私人组织和慈善机构寻求资助，但这些机构通常提供的资金要少得多。“我们与私人资助者和行业合作伙伴有着长期的关系，并重视他们的贡献，但联邦资金无疑是研究资金的最大单一来源。”杜克医学院常务副院长Geeta Swamy说。即将从加州大学洛杉矶分校调任杜克大学的神经外科和生物医学工程教授Nthia Suthana也受到了间接成本上限的影响。为了研究大脑活动并治疗创伤后应激障碍和帕金森病等疾病，她需要一个足够大的实验室，让患者可以在其中走动，同时头戴耳机和监视器监测心率、眼球追踪、出汗和脑电波。实验室四周还配备了40到50台摄像机，每台成本约5000美元，用于记录他们的动作。目前，她的新实验室正在建设中，但Suthana担心，如果资金不确定性持续存在，她可能不得不在一年内缩小实验室规模。二、经费缺乏，博士生陷入困境杜克医学院已减少了即将入学的秋季学期博士生招生人数。去年，该学院录取了约130名学生，而现在，目标人数已降至100人或以下。这意味着随着时间的推移，班级规模将逐渐缩小，进而影响到医学研究职业的人才输送管道，Beth Sullivan说，她负责监督该校的17个生物医学博士项目。“我们下一代的研究人员现在正站在悬崖边上，不知道是否有桥梁能让他们到达彼岸，还是这就是终点。”Sullivan表示。在医学院的630多名博士生中，几乎所有二年级及以上的学生都获得了NIH或美国国家科学基金会的联邦资助。由于经费减少，这些学生未来科研之路可能越走越困难。三、新建研究大楼被搁置，及时止损事实上，杜克大学原本计划在一座旧建筑的原址上建造一座新的研究大楼，但现在这一计划已被搁置，医学院副院长Colin Duckett说。甚至像翻新楼层这样的小项目也无法启动，因为预算存在不确定性。数百名在关闭的实验室工作的人员将合并到其他建筑中。如果间接成本比例降至15%，还将出现大规模裁员，达克特说。Duckett之前的工作重点是招聘最优秀的科学家并为他们提供杜克大学的资源。而现在，他的角色已经发生了很大的变化。“现在是止损的时候，”他说，“这是我们作为机构如何生存的问题。”

描述一下每日为你辛勤工作的脑子的外观，它长什么样？想好了吗？你的描述是不是“它分为左、右两个半球，表面布满深浅不一的脑沟和脑回”？没错，这正是我们大脑最为人熟知的外观，然而脑的概念不止于大脑——你刚才的描述，包括小脑了吗？如果你的答复是肯定的，那么恭喜你，你没有忽视这个维持你基本生存和社交能力的幕后功臣。如果你不小心忘了它，也不用太过自责，毕竟，即便是科学家在研究脑的时候，也常常会略过这个拥有全脑大部分神经元的叶片状褶皱。▷在红遍全球的《植物大战僵尸》绘制的这张脑的形象中，几乎找不到任何小脑元素。“僵尸吃掉了你的脑子！等等，它好像挑食……”图源：Plants vs.Zombies Wiki在以大脑皮层为中心的神经影像学研究中，小脑这块驻守颅腔底部的精巧皱褶，如一座被遗忘的精密仪器，默默在人类的认知过程中做复杂计算。传统认知将小脑固化为动作协调的平衡器，然而，现代神经科学逐渐揭开了其在高级认知功能中的深层作用。新近研究揭示，小脑所编织的调控记忆、语言、情感与决策的神经网络，与大脑皮层有着错综复杂的联系；脑肿瘤、精神疾病中也频现其身影。但尽管如此，多数“全脑”影像研究仍将小脑排除在研究对象之外，仿佛它不能算是脑的组成部分。当神经影像学界系统性忽视小脑，“皮层中心主义”的阴影是否令我们错失解开人类认知之谜的关键拼图？▷我们的小脑。图源：Radhika Patnala追问快读：-小脑不仅掌管运动功能，还参与认知活动。-自闭症等神经发育和精神疾病均与小脑功能异常有关。-超过60%声称研究"全脑"的神经影像实验实际并未包含小脑。-尽管人们对小脑功能的认识不断加深，且技术支持，但小脑仍未被充分研究。-将小脑纳入神经影像研究框架，或将产生具有临床价值的全脑功能新发现。一、小脑不“小”“小脑”的英文名称“cerebellum”，源自拉丁语，在大脑“cerebrum”后加上指小词*后缀“-ellum”，就可以表示“小的大脑”或“小脑”。中文里，“小脑”一词最早出现在英国传教士合信氏于1851年所著的《医学五种》中的《全体新论》一书中。书中使用了“小脑”这一译名，并介绍了小脑的功能。但在现实中，“小脑”这一称谓常令人产生误解——位于后脑勺的这一块精巧的神经组织，虽然看起来不大，实则承担着非同小可的重担：虽然只占颅腔体积的10%，但铺开后表面积却相当于大脑皮层的八成，神经元数量上也占全脑的56.2%到79.0%（在不同物种中有所不同）[1]。关于小脑的功能，以往教科书常简化为“运动协调中枢”，如今这种“刻板印象”正在逐步消失。动物实验与临床病例揭示，小脑损伤患者除存在共济失调等经典运动症状外，还表现出令人困惑的语义提取困难、情感障碍甚至决策功能受损等症状。小脑这种在认知功能中的深度参与，同样具有临床意义。例如，儿童脑肿瘤约半数发生于小脑[2]，小脑肿瘤手术切除的后遗症，除运动障碍外，时常也会出现认知受损。此外，小脑异常也频现于各种精神疾病与神经退行性疾病之中，例如，早期小脑损伤会使自闭症发病率提升35倍[3]。与其日益明朗的认知作用相悖的是，在神经影像学的舞台上，“皮层”仍是聚光灯下绝对的主角，“小脑”却只能跑跑龙套。二、被忽视的小脑当前神经影像学呈现典型的“皮层中心主义”倾向。2020年，在四本主流神经科学期刊发表的论文中，仅有35%的"全脑"研究中提到了小脑[4]。绝大多数号称研究了整个大脑的影像研究，在标题、正文或图表中都未曾提及小脑。在一些研究中，小脑被排除是有意为之。研究者会在数据处理过程中剔除小脑部分，确保它不会出现在结果之中。然而这种做法不仅会遗漏有意义的发现，还会进一步加固“小脑不参与认知任务”的偏见。如果基于这些结果进行元分析，小脑似乎缺席许多认知过程，无疑是加剧了这一偏见的固化。但实际上，这些元分析选取的研究通常首先就未将小脑（或只将部分小脑）纳入分析，从而造成了这种表象。▷量化小脑在“全脑”神经影像学研究和资助项目中的被排除情况。图源：[4]即使人们慢慢认识到小脑对认知过程的贡献，对小脑的研究仍处于边缘化地带：研究小脑与大脑皮层的论文数量比例为1:7.8，美国国立卫生研究院对该领域的资助二十年来未见增长，相比之下，研究皮层的项目数量已经翻倍[4]。多重原因造成的系统性忽视，正将这颗容纳约700亿神经元的重要器官，排除在对人类认知的解释框架之外。三、忽视背后教育体系中的“盲区”是小脑被系统性忽视的起点。在神经科学与医学课程中，小脑的解剖学描述往往止步于“粗放”的框架，其复杂的十小叶分区与功能亚区从未真正进入教学视野。认知神经学教材中，基底节与海马亚区的精细解析占据数页篇幅，小脑却沦为“运动协调器”的苍白脚注。▷小脑的组织结构和功能拓扑。图源：[4]这种盲区加剧了“小脑不值得研究”的错误印象，并使得神经影像学研究者缺乏足够的知识储备，来解释位于小脑的结果。早期正电子发射断层扫描研究中，研究者误将小脑视作不受疾病影响，也不会因为生理状况波动而改变的“惰性参照区”——这本是小脑功能未知时期的权宜假设，却使小脑在此后几十年的影像分析中沦为不参与认知活动的测量基线。小脑所处的位置也为其成像带来了困难。小脑的颅底位置常被视为成像难点，信噪比也确实略低于皮层。但中脑核团、眶额皮层与前颞叶等区域同样面临类似挑战，这些区域的信号衰减程度与小脑相当；而针对呼吸与心跳等生理噪声的干扰分析显示，小脑与皮层承受的噪声水平相当。其实，当前提升皮层信号质量的成像技术同样适用于小脑。可是，当这些区域被如火如荼地研究时，小脑却被“双标”地排除在外。技术上的裁切，进一步加剧了小脑研究的边缘化。功能成像中，即便扫描设备的物理参数理论上支持全脑覆盖，但参与认知活动的小脑后部仍然常因设置不当被部分截断。这种现象在大型公开脑影像数据库中尤为普遍，有相当比例受试者的小脑部分存在缺失。“分辨率不足”也是排除小脑的常见借口。小脑高度褶皱的解剖特征要求需要比研究皮层更高的分辨率，才能清晰分辨单个小叶。但对于同样难以解析的皮层沟回，3mm的分辨率却不是其功能成像的障碍。此外，如果说研究越精细的结构，需要的分辨率越高。那么，研究小脑（13-14万立方毫米）尚且“不足”的分辨率，却常被研究者坦然用于研究更小的杏仁核（1200-1400立方毫米）、腹侧被盖区（约180立方毫米）、伏隔核（约470立方毫米）等其他需要更高分辨率的皮层下微小结构[4]。神经影像学研究目前通用的硬件与软件在设计时，也未能充分考虑到小脑。目前最常用的7T32通道接收线圈，对参与认知功能的小脑后部区域覆盖不足；即便实验采集了小脑数据，早期版本的SPM与基于表面的分析软件（如Freesurfer）也会在处理阶段剔除小脑。这种软硬件层面的双重限制，使得研究者即便在主观上并非有意剔除小脑，也需要投入额外精力来确保小脑能出现在最终的结果中。小脑fMRI信号的起源与解释小脑的fMRI激活代表何种神经活动？基于动物模型研究，目前认为小脑的血流变化很可能反映其内部的局部信息处理过程（且确实与局部场电位相关），而非小脑的输入或输出信号。值得注意的是，作为小脑的主要输出神经元，浦肯野细胞的活动对血流的调控作用似乎不如其他细胞类型显著。例如，平行纤维（颗粒细胞的轴突，这类细胞是大脑中数量最多的神经元）或小脑中间神经元可能通过调节血管活性物质的释放来影响血流。这一机制与大脑皮层（如感觉皮层和视觉皮层）血氧水平依赖（BOLD)）信号的起源相类似，即脑血流变化更紧密地关联于突触活动引发的场电位，而非动作电位输出。需强调的是，学界逐渐认识到不同脑区的BOLD信号可能源自不同的机制，且其起源尚未在包括大脑皮层在内的各脑区得到系统性解析。尽管小脑与皮层的BOLD信号可能反映相似的生理过程，但小脑的血流动力学响应函数可能会与皮层有所不同（例如达峰时间更长）。这些发现对小脑功能神经影像学结果的解读具有重要意义。结果的呈现也存在障碍。皮层结果可视化方法虽能便捷展示摊开的皮层数据，却默认不包含小脑等皮层下结构。虽然存在专用小脑可视化工具，但其尚未完全嵌入主流MRI分析软件生态。这种技术断层导致一个吊诡现象的出现——即便研究包含小脑数据，常规可视化流程仍会将其排除在最终呈现之外。更隐蔽的误导来自某些研究中“看似静默”的小脑结果：当一个“没有激活”的小脑出现在结果中，很难说是小脑真的没有参与任务，还是研究者在分析的某一步中有意无意地剔除了小脑。这种由数据可视化方式催生的假象，也为“小脑无关紧要”的“共识”的构建添了一把火。在阐释结果时，小脑往往也被降格处理。神经影像学论文常将小脑视为“均质组织”，其解剖学特征与功能亚区多样性很少出现在讨论中——这与皮层研究的精细定位形成鲜明反差，研究者大多不会声称“结果广泛分布于大脑皮层”。即便发现显著的小脑激活信号，小脑也很少被视作核心的功能区域或网络节点。研究者将其定位于认知功能的“次要贡献者”，仅以“需进一步研究”的程式化表述轻描淡写一笔带过。即使当小脑结果的效应量较之皮层更强时，其仍被降级至补充材料。▷功能性神经影像学研究中常见的小脑覆盖不完全现象。图中提供了两个公开数据集的例子，体现了完整和不完整的小脑覆盖情况，并强调通过调整数据采集参数可以避免小脑缺失，确保全脑成像的完整性。图源：[4]四、忽略小脑时，我们忽略了什么在神经影像学持续固守皮层中心主义的框架下，对小脑的系统性忽视正在扭曲我们对脑科学的认知图景。从基础科学视角审视，小脑独特的结构与功能特征本应成为理解运动与认知机制的关键线索——其相对均质且高度重复的细胞组织模式，与皮层呈现显著分野（尽管最新研究揭示其异质性可能超越传统认知）。相较于皮层通过布罗德曼（Brodmann）分区展现的神经元与组织结构多样性，小脑缺乏类似的功能解剖单元。这种独特的神经回路架构，恰恰为揭示“均质化神经网络如何产生功能特异性”这一根本问题提供了绝佳模型。当研究者执着于皮层功能定位的多样性时，却忽视了小脑可能蕴含着截然不同的神经计算原理。这种认知偏差，正在阻碍我们构建真正完整的脑功能理论体系。小脑是连接度最高的区域之一，几乎与所有脑区相连。功能磁共振研究揭示，小脑并非皮层的被动镜像，即便剥离皮层信号，其功能网络仍保持独立。实际上，功能网络在小脑内以三重形式分布，其静息态网络的个体差异也显著高于皮层。在语言处理中，与皮层相比，小脑对抽象语义与社会概念的编码强度显著高于初级听觉加工。因此，当研究者将小脑简化为皮层的附属结构时，实则错过了探索一个拥有独特计算范式的超级枢纽的机会：它不仅承载着中枢神经系统最密集的神经元集群，更可能以迥异于皮层的编码机制，重塑我们对运动与认知的深层理解。对人类小脑的深入认知，将修正关于脑演化与发育的经典理论框架。与其他灵长类动物相比，人类小脑体积比预期值大出2.9倍[5]。且在猿类与人类进化谱系中，其扩张速率远超新皮层[6]。现代人类小脑与大脑皮层的体积比例较类人猿显著失衡，暗示其在认知飞跃中扮演特殊角色。▷来源：S.J.Potashner此外，小脑呈现出与皮层截然不同的发育轨迹：皮层神经发生在出生前基本完成，而小脑神经发生却持续至出生后一年。这种差异导致早期小脑损伤引发的认知缺陷远较后期损伤更严重，出生即缺失小脑的个体终其一生伴有运动与认知障碍，这与皮层“早期损伤预后更佳”的规律完全相反，皮层损伤的新生儿有可能正常发育。另一方面，忽视小脑也会造成临床上的困境。约半数儿童脑肿瘤发生于小脑，手术切除虽能挽救生命，却常引起终身运动障碍与认知受损。然而，由于“小脑不参与认知”的固有偏见，以及对小脑认知功能的普遍缺乏，鲜有医生在术后安排患者参加神经心理随访，使得后者难以接受有效的治疗。甚至，目前的小脑损伤的标准化评估并不包含神经心理检查，很多因小脑受损而产生的认知缺陷通常未被确诊。一位在童年时期切除小脑肿瘤的患者的经历极具代表性——尽管存在持续十余年的阅读理解和注意力缺陷，其反复申请的神经心理测试始终被以“运动功能恢复良好”为由驳回。这种临床认知盲区使得小脑损伤引发的“隐形认知障碍”难以获得有效干预，最终演变为影响患者生活的长期隐痛。▷情绪障碍相关的小脑脑区及其与皮层的关联.Schmahmann JD.Emotional disorders and the cerebellum:Neurobiological substrates，neuropsychiatry，and therapeutic implications.Handbook of Clinical Neurology.2021;183:109-154.小脑异常也是多类神经精神疾病的共性特征。自闭症谱系障碍患者中，小脑是最常见的异常位点，早期小脑损伤可使自闭症患病风险激增35倍[7]；约40%的婴儿期小脑出血患者后期会被诊断为自闭症，而皮层病变婴儿的该比例仅为4%[8]。精神病患者群体中高达半数存在小脑蚓部萎缩，超过25%的小脑病变患者伴随抑郁症状[9]。在注意缺陷多动障碍、发育性语言障碍等神经发育疾病、以及帕金森病与阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，小脑的结构与功能也会出现异常。五、走出皮层中心主义的迷雾神经影像学研究对小脑的系统性忽视，不仅导致我们对人脑的认识不够完全，更在临床实践中造成了危险的认知盲区。尽管目前尚不能断言小脑在所有功能中均扮演着重要角色，但将其排除在研究框架之外，会使得我们既无法准确界定其功能，也难以破解其在脑疾病中的关键作用。在科研实操中，小脑的“失踪”或许不是研究者有意为之，而是在数据采集与分析中路径依赖的结果。因此，学术期刊与资助机构作为科研范式的塑造者，可通过制度性约束推动变革，例如要求“全脑”研究必须完整覆盖小脑并进行规范表述。正如此前开放数据与代码政策、规范统计检验流程、预注册研究制度的成功推行一样，这种制度性干预有望将小脑重新拉回研究者的视线中。研究者自身也可通过许多方法突破既有局限。例如，在数据采集阶段，确保扫描参数完整覆盖小脑区域，审慎核查所谓的"全脑"研究。虽然神经影像学为解析全脑结构与功能提供了独特窗口，但当研究人员基于“皮层比小脑更重要”的主观假设将小脑从研究对象中排除时，绘制出的必然是一幅残缺的认知图景。要突破这种人为建构的认知局限，必须首先承认：任何脑区的"重要性"都不应取决于研究者的主观预设，而应源自对数据的客观分析。唯有将小脑重新纳入神经影像学的观测视野，我们方能在解码人脑奥秘的征程中，摆脱以偏概全的认知陷阱。仍待解决的问题：如何有效地激励神经影像研究者在数据采集与分析中纳入小脑？哪些MRI序列和预处理方法能保全小脑与大脑的信号及数据质量？面对小脑相对均一的细胞结构特征，研究者应如何解读fMRI结果？小脑独特的细胞结构（相较于大脑皮层）是否意味着其具备更优或特殊的计算功能？小脑功能在多大程度上反映大脑皮层区域功能？又在多大程度上执行独特功能？小脑如何通过与其它脑区互动参与认知过程？鉴于小脑损伤在发育早期影响显著而后期影响有限，其如何调控全脑组织与发育进程？

谁说天不怕地不怕，就怕CFO当CEO来着？Mike Sherman，这位曾担任Endocyte和Chimerix两家biotech CEO的财务老兵，用8年时间打破了这一偏见。2017年，他主导Endocyte以1200万美元、1.6亿美元里程碑收购Pluvicto。随着Pluvicto临床不断取得进展，随后一年时间，Endoyte上演了股价20倍的壮举。2018年10月，更是以21亿美元卖身诺华，回报惊人。2025年，他再次出手，将Chimerix以9.35亿美元卖给Jazz，而核心资产ONC201的收购成本仅为3900万美元现金+3900万美元股权+里程碑款，总计3.6亿美元。两次交易，两次抄底，两次高价退出，更令人惊叹的是，这两家biotech的共同点均是绝境逢生——Endocyte因卵巢癌管线EC1456失败濒临破产，Chimerix因抗病毒药物研发受挫市值跌至谷底。而Mike Sherman的解法简单粗暴：瞄准临床急迫需求，低价收购临床中期资产，快速调整开发策略，高价卖给大药企。这种“倒爷式”的商业智慧，不仅让股东赚得盆满钵满，更让诺华、Jazz等巨头心甘情愿买单。当然，Mike Sherman的两次低买高卖，绝非偶然的个人神话，而是成熟医药市场创新链条的必然产物。在海外，从贝恩资本生命科学基金到Flagship Pioneering，从Robert Duggan到Ron Renaud、Khurem Farooq，无数“倒爷”游走在biotech与大药企之间。他们的价值，不仅在于赚取交易差价，更在于加速迭代、激活存量、促进协作，让整个创新药生态滚动起来。一、CFO的华丽转身2006年，Mike Sherman加入Endocyte，担任CFO。这家由美国普渡大学的研究者发起的基于叶酸类似物为主的放射性药物公司，最初的希望是卵巢癌药物EC1456。随着临床数据的读出，Mike Sherman成功帮助公司完成了多轮融资，并于2011年顶着精准医疗的概念上市，股价也一路走高。然而，科学规律无情，2014年EC1456三期临床失败，股价暴跌70%，2016年创始人Philip Low离职，公司陷入绝境。危急时刻，Mike Sherman被推上CEO之位，等待他的是一地鸡毛：账上现金不足2亿美元，管线青黄不接，资本市场信心尽失。转折点出现在2017年。Mike Sherman敏锐捕捉到放射性配体疗法的潜力，以1200万美元预付款+1.6亿美元里程碑，从ABX公司拿下177Lu-PSMA-617，也就是后来的Pluvicto。这款靶向PSMA的前列腺癌药物，最初在开放标签单臂前列腺癌试验中表现出的数据不佳，当时其所有者ABX无法重启临床研究，因此以1200万美元转让了出去。Endocyte处境堪忧，Mike Sherman决定赌上一把。当然，这并非盲目下注。Mike Sherman看到了关键机会，其认为在转移性去势抵抗性前列腺癌领域，“比我们见过的任何东西都要好得多”；并且，虽然放射性药物在商业成功方面有着曲折的历史，但拜耳的Xofigo注射剂正在向外界它们的潜力。通过与ABX的交易，Endocyte转变成了一家具有领先临床阶段放射性配体治疗药物的biotech。拿下Pluvicto后，Endocyte旋即邀请了康奈尔大学医院的核医学科主任David Mozley教授加入。这是个既有核医学临床经验又懂药物开发的复合型专家，在澳大利亚墨尔本主持的2个II期研究中，加入了FDG-PET，排除了有“病灶代谢水平高、但PSMA-PET显像摄取低的患者，研究结果RECIST达到了高达70%的客观效应率。Endocyte利用这些数据，设计全球III期临床方案。随着其继续发布更多的二期临床数据并顺利进入三期阶段，一年间其股价从1美元左右涨到了20美元左右。更重要的是，在Endocyte买下Pluvicto之际，诺华刚刚收购了AAA公司，在获得治疗神经内分泌肿瘤的177Lu-DOTATATE的同时，也获得了AAA公司的放射性药物专业人才和整套体系与能力。自此诺华开启了进入核药市场的大门，紧接着开始一系列抢滩核药跑马圈的大动作。2018年10月，诺华决定以21亿美元收购Endocyte，每股24美元，较Endocyte前一日收盘价15.56美元溢价54%，为的就是Pluvicto。一年时间，Endoyte成功将1.8亿美元的潜在总额，变现成了21亿美元，足以说明Mike Sherman当时的眼光之毒辣。当然，这笔交易后续也为诺华带来了丰厚的回报，Pluvicto在2022年成功上市，2024年成功跨过十亿美元门槛。二、再次力挽狂澜成功将Endoyte卖给诺华后，Mike Sherman开启了下一阶段的故事。2019年4月，Mike Sherman加入了Chimerix，担任CEO。这家曾经的埃博拉概念大牛股，因抗埃博拉药物Brincidofovir临床失败而股价崩盘，正试图转型，但核心管线DSTAT在新冠和AML适应症上接连受挫。与Endocyte一样，Chimerix也走到了生死关头。当时公司账上只剩1.1亿美元，而公司一年就要烧掉5000多万美元的研发费用。Mike Sherman的解法同样犀利：低价收购临床中期资产，瞄准罕见病未满足需求。2021年初，Chimerix以3900万美元现金+3900万美元股权+里程碑款，总计3.6亿美元收购Oncoceutics获得一款靶向DRD2/ClpP的双机制小分子药物Dordaviprone，用于治疗H3 K27M突变弥漫性胶质瘤。这是一种罕见脑瘤，主要侵袭儿童及青少年群体。美国国家癌症研究所数据显示，该疾病5年生存率不足10%，放疗后中位生存期仅9-12个月，临床需求极为迫切。然而，由于患者群体规模有限，药企往往忽视这一领域，导致数十年来缺乏针对性疗法。而Dordaviprone已获得该疾病的罕见儿科疾病认定。当时，分析师认为，Dordaviprone的市场潜力达5亿美元。而由于这一笔交易的对价足够低，Chimerix当天股价大涨近70%。其后两年间，由于没有数据催化剂，Chimerix股价回落至低点。直到去年底，其向FDA提交新药上市申请，以加速批准Dordaviprone用于复发性H3 K27M 突变弥漫性胶质瘤患者。FDA已经接受了申请，PDUFA日期为2025年8月18日。3月5日，Jazz宣布以全现金9.35亿美元收购Chimerix，进一步加强其肿瘤布局。你或许纳闷，Chimerix为什么在这个关口卖掉公司？或许是出于现实问题，截至去年三季报，公司账上只有1.36亿美元，眼下正处于三期临床烧钱阶段。而此次申报上市是基于Dordavipron的二期临床数据，虽然疗效可观，但能否成功获批、是否需要进一步补充数据，仍未可知。这进一步考验着Chimerix的现金流。退一步而言，即使成功提前获批，公司也不具备商业化能力。这种情况下，选择卖身也有情可原。无论如何，Mike Sherman不仅在4年时间里，挽救Chimerix于水火，更是再一次做到了低买高卖。当初3.6亿美元的总价，换来9.35亿美元的收购款。如果仅算预付款与这4年的研发费用，大约是3.1亿美元的投入，换来超6亿美元的回报。三、数据、时机与退出艺术Mike Sherman眼光可谓非常独到，短短4年不到，价值翻倍，这就是创新药的商业价值潜力，虽然投资回报率远不及Pluvicto，但绝对价值仍是巨大的。这两次“神操作”，也让我们看到了创新药倒爷的生意经，如何用“低价资产”撬动“高价交易”。首先在于，以需求导向型制定收购策略。无论Pluvicto还是Dordaviprone，针对的都是临床急迫需求新疗法的领域，同时Mike Sherman还有更多考量，比如Dordaviprone可以帮助其布局儿科罕见病。毕竟，仅优先审评券的市场价就达1亿美元。从中也能看出，Mike Sherman擅长选定“大药企忽视、但临床价值明确”的细分领域，从而在交易中掌握议价权。其次在于抄底时机。Mike Sherman曾说过，“Endocyte是一家数据驱动的公司，我们致力于在科学指导下对临床项目进行严格的管理”。CFO出身的他，在生物科技领域摸爬滚打了30年，对数据足够敏感，无论是Pluvicto还是Dordaviprone，都是看到临床数据后，决定拿下。而他也擅长在标的陷入困境时抄底，最终的BD、收购价格，足以说明其兼具科学洞察与高超的商业谈判技巧。最后则是关于退出时机的判断。Endocyte卖给诺华时，Pluvicto尚处于III期；Chimerix卖给Jazz时，Dordaviprone处于提前审批阶段。这种“临门一脚前退出”的策略，看似放弃最大收益，实则规避了临床和商业化风险。Mike Sherman深谙，biotech的终极使命不是把药推上市，而是完成价值传递。在科学指导下严格管理项目，Mike Sherman的这句话，或许是其成功的最佳注脚。在biotech的生死赌局中，他既像科学家般理性分析数据，又像商人般理性计算得失。而当这两者结合时，便成就了21亿美元与9.35亿美元的传奇。四、没有中间商，哪来新药革命当然，Mike Sherman的两次“低买高卖”，绝非偶然的个人神话，而是成熟医药市场创新链条的必然产物。大药企难以容忍早期研发风险，学术机构缺乏商业化能力，biotech则受限于资金与规模——而“倒爷”的存在，恰恰填补了这一断层。Mike Sherman用低价收购“被低估的临床资产”，通过优化开发策略提升价值，再高价转手给具备商业化能力的巨头。这种模式本质上是将创新风险从单一企业分散至全链条。而在成熟市场，一款药物的命运可能需要经历多轮转手。从贝恩资本生命科学基金到Flagship Pioneering，从Robert Duggan到Ron Renaud、Khurem Farooq，无数“倒爷”游走在biotech与大药企之间，用资本与眼光编织出一张让创新流动的巨网。比如大名鼎鼎的Duggan，一手创造了伊布替尼，如今其正在运作Summit，希望再次创造传奇。而在眼下正在兴起的NEWCO浪潮背后，也站着诸多并购高手。比如赚走恒瑞医药45倍差价的Aiolos Bio，在将公司以10亿美元首付卖身给GSK后，包括CEO、首席科学官、技术官等原班人马又成立了一家新公司，Verdiva Bio，并在年初完成了4.1亿美元的融资，引进了先为达生物的三款减重产品。在出海这条路上，恒瑞医药被中间商赚过一次差价后，决定和资本一起创造中间商，并于2024年5月完成了总额达60亿美元的BD。除了首付款、里程碑等，恒瑞医药还将获得Hercules19.9%的股份。而Hercules背后的机构，则找来了并购高手Ron Renaud出任该公司的总裁兼CEO。当然，“倒爷”的核心能力，是识别那些“蒙尘的钻石”。换句话说，Mike Sherman们的价值，不仅在于赚取交易差价，更在于：加速迭代：通过快速试错筛选出真正有效的疗法；激活存量：将“失败项目”转化为“成功燃料”；促进协作：打破大药企、biotech与资本间的信息孤岛。这种“倒爷式”的商业智慧，恰恰是我们的产业发展所需要补足的。我们不仅需要更多埋头做实验的科学家，也需要敢赌敢卖的Mike Sherman们。

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奥拉氟，是当前较为火爆的儿童牙膏主打成分，以快速覆盖牙齿表面并深入缝隙、形成氟化钙保护膜为主要特点，因而受到很多宝妈的欢迎。经济观察报记者在电商平台输入“奥拉氟牙膏”后发现，兔头妈妈的高纯奥拉氟儿童牙膏销量排名靠前。兔头妈妈是专注于儿童分龄洗护领域的国货品牌，旗下奥拉氟牙膏售价为50克29.9元至39.9元之间。对于定价高于普通含氟牙膏，兔头妈妈品牌创始人刘楠于2022年7月在其个人抖音号上介绍，“奥拉氟的成本为40000元/公斤，普通的氟化钠成本大约为60元/公斤”“虽然成本很高，但我们还是率先进口了这款奥拉氟”。产品页面显示，兔头妈妈的奥拉氟儿童牙膏分为“经典版”和“高纯版”。其声称经典版是兔头妈妈在2021年引入德国奥拉氟原料后，推出的分龄防蛀儿童牙膏；高纯版是其在2025年1月推出的新品，兔头妈妈宣称该公司通过技术突破实现了更高纯度奥拉氟的应用，并强化了防蛀效果和安全性。兔头妈妈售后人员进一步称，“（高纯版奥拉氟牙膏）使用的是国产原料、自研技术，并有研究奥拉氟的专利证明”。然而在高纯奥拉氟的介绍页面，兔头妈妈仍然在展示“德国奥拉氟”原料的介绍，并标注“德国奥拉氟成本比普通氟约高出670倍”“德国奥拉氟成本40000元/公斤”。根据售后人员提供的专利信息，经济观察报记者检索国家知识产权局中国专利公布公告系统后发现，其提供的“一种高纯度奥拉氟原料的制备方法”的专利状态为“实质审查的生效”。湖南湘鉴知识产权鉴定评估中心鉴定人、湖南轩辕律师事务所王亚雄律师称，该专利状态意为实质审查中，其并未正式获得专利授权，兔头妈妈或涉嫌虚假或误导性宣传。国产奥拉氟还是德国奥拉氟奥拉氟是一种有机氟化物原料。截至3月10日的某电商平台儿童牙膏回购榜单显示，在排名前10位的儿童牙膏中，有6款宣称使用奥拉氟成分，其中5款为德国奥拉氟，排名第一的兔头妈妈使用的是高纯奥拉氟。在宣传页面中，兔头妈妈称，新一代高纯奥拉氟“攻克研发壁垒”，是德国奥拉氟原料纯度的近4倍，有更好的防蛀、健齿、抗酸蚀的功效。但消费者若继续向下滑动页面就会发现，这一“攻克研发壁垒”的高纯奥拉氟原料仍在使用“德国奥拉氟原料40000元/公斤”“德国奥拉氟成本比普通氟约高出670倍”等表述，且使用了大标题、加粗字体、原料成本对比明显的天秤画面等。(兔头妈妈高纯版奥拉氟儿童牙膏宣传页面电商网站截屏图)2月28日，兔头妈妈客服回复称：“高纯款选用的是兔头妈妈专研高纯奥拉氟原料，各项防龋指标全面超越德国奥拉氟，纯度为德国奥拉氟的4倍、再矿化效果+104%，抑菌率+40%，拥有3倍抗酸蚀能力，目前已通过409项安全检测，整体来讲，比经典款的防蛀效果更佳，而且是《哪吒》联名款。”当记者以消费者身份进一步询问高纯奥拉氟使用的是否为德国奥拉氟原料时，客服回复称：“兔头妈妈使用的都是含德国奥拉氟的牙膏，是德国技术的奥拉氟。”3月7日，当记者再次询问时，兔头妈妈客服回应称：“高纯版不是德国（奥拉氟），是国产奥拉氟，高纯是兔头妈妈店铺专利、专研。”3月13日，兔头妈妈售后人员进一步向经济观察报记者解释：“客服人员解释错误，（高纯版奥拉氟是）国产原料、自研技术，并有研究奥拉氟的专利证明。”一位声称为兔头妈妈高纯版儿童牙膏提供奥拉氟原料的国内供应商人士说，其所在企业是国内第一家生产奥拉氟原料的供应商，（兔头妈妈）高纯版内所含的奥拉氟原料便是其与兔头妈妈联合开发。对此，北京嘉潍律师事务所律师赵占领告诉经济观察报，兔头妈妈一方面宣称“国产奥拉氟”原料，称高纯奥拉氟的纯度是德国奥拉氟的4倍，这是一种明显的比较，能够让消费者区别出该款产品使用的并不是德国奥拉氟；但另一方面宣传页使用“德国奥拉氟”的相关表述，暗含了其原料成本高昂的表达，是一种误导消费者的行为。此外，赵占领认为，若在该款产品的介绍中未明确表述出“自研”“国产”等字样，仅以“突破研发壁垒”“升级”等来表述与德国奥拉氟的不同，加之二者字体颜色、大小等排列方式类似或接近，也可能会误导消费者认知。《中华人民共和国消费者权益保护法》第二十条规定，经营者向消费者提供有关商品或者服务的质量、性能、用途、有效期限等信息，应当真实、全面，不得作虚假或者引人误解的宣传。专利仍在实质审查阶段上述兔头妈妈售后人员提供了“一种高纯度奥拉氟原料的制备方法”的专利，并称，“（兔头妈妈）有研究奥拉氟的专利证明”。根据上述专利线索，经济观察报记者在国家知识产权局中国专利公布公告系统上查到了包括“一种高纯度奥拉氟原料的制备方法”在内的8项专利。其中6项申请人为杭州岛屿星晴生物技术有限公司（下称“岛屿星晴”），另外2项申请人为浙江省质量科学研究院。8项专利发明人中均有兔头妈妈创始人刘楠的名字，且专利状态均为“实质审查的生效”。天眼查显示，岛屿星晴母公司为杭州蜜兔网络科技（集团）有限公司，后者关联商标正是兔头妈妈。根据《中华人民共和国专利法》第四章第三十九条规定，发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由的，由国务院专利行政部门作出授予发明专利权的决定，发给发明专利证书，同时予以登记和公告。发明专利权自公告之日起生效。王亚雄告诉经济观察报，“实质审查的生效”意为专利进入实际审查阶段，审查员正在评估专利的新颖性、创造性等，是发明专利特有的审核阶段，周期一般在一年半到两年。当专利状态为“授权”并获得专利号，即意味着专利已通过审查，正式获得授权。岛屿星晴的8项专利均显示实质审查中，意味着其并未正式获得专利授权。王亚雄说，兔头妈妈虽然没有在产品的宣传页面公开提及“获得专利”等信息，但客服人员代表该公司形象，是一种职务行为，客服在和消费者的沟通中“点对点”地进行口头宣传，实际上已经构成虚假宣传。若该企业将尚在申请中的专利作为宣传卖点，涉嫌对商品性能及质量进行虚假或误导性宣传，导致消费者误认为其技术或产品已通过专利审查，该行为可能会构成不正当竞争。《中华人民共和国反不正当竞争法》第八条明确规定，经营者不得对其商品的性能、功能、质量、销售状况、用户评价、曾获荣誉等作虚假或者引人误解的商业宣传，欺骗、误导消费者。《中华人民共和国广告法》第十二条规定，产品广告中涉及专利的，需标明专利号和种类；未取得专利权的不得谎称已授权，禁止使用未授权的专利申请或失效专利进行宣传。市场监管部门可责令停止发布广告、消除影响，并处以罚款。王亚雄提醒，消费者若权益受到侵犯，可以利用《消费者权益保护法》第五十五条规定，经营者提供商品或者服务有欺诈行为的，应当按照消费者的要求增加赔偿其受到的损失，增加赔偿的金额为消费者购买商品的价款或者接受服务的费用的5倍；增加赔偿的金额不足500元的，为500元。针对兔头妈妈奥拉氟原料产地问题、专利使用情况等，记者向兔头妈妈发去采访提纲，截至发稿，对方未回复。