医疗

估值33亿的低浓度制药公司即将IPO

(ID:thecapital)2012年成立于北京,却在12年后作为一家山东青岛的企业冲击IPO。而这距离其“奔赴”鲁地还不到一年时间。日前,创新型生物制药公司华芢生物科技(青岛)股份有限公司(以下简称“华芢生物”)向港交所递交招股书。鉴于未能符合上市规则第8.05(1)、(2)或(3)条的规定,根据上市规则第18A章,华芢生物寻求在联交所主板上市。联交所2018年在《香港联合交易所有限公司证券上市规则》中,新增第18A章“生物科技公司”。第18A章适用于不符合上市规则第8.05(1)条的“盈利测试”、第8.05(2)条“市值/收益/现金流量测试”或第8.05(3)条“市值/收益测试”,但寻求在联交所主板上市的生物科技公司。而在亏损扩大的状态下,华芢生物的董事、监事薪酬却大幅增加。与此同时,该公司经营现金流也持续净流出。但其对自身流动资金并不十分担忧,并认为有足够的营运资金来支付至少125%的成本。从团队看,部分早期创始人的医药研发“浓度”也不高。眼下,担任该公司总裁的是创始人的“90后”儿子,据招股书披露的这位接班人资料,其与医药相关的背景仅为“多篇药物递送方面的论文的合著者”。自认“不差钱”,“一把手”又与药物研发不太搭边……种种标签聚集在一起,华芢生物是一家什么样的公司?此时冲击IPO又是为了什么?先驱or先烈?华芢生物主攻方向是发现、开发和商业化伤口愈合的多功能疗法,目前重点开发血小板衍生生长因子(PDGF)药物,具体而言,PDGF是血小板在损伤后分泌的生长因子之一,能促进新血管的生成、调节炎症并刺激细胞增殖和迁移,最终加速伤口的愈合。伤口愈合市场是一个庞大的多元化市场,涉及疾病范围广泛,包括外部创伤和慢性疾病,比如烧烫伤、晒伤、胃溃疡、干眼症、角膜损伤及脱发等。针对不同疾病所体现的特定需求,伤口愈合市场提供广泛的药品及疗法选择。生长因子药物是其中一个细分赛道,2022年中国生长因子药物销售额达到55亿元,预计2032年将达到117亿元。具体到PDGF药物,市场还较为空白。据弗若斯特沙利文报告,截至2024年4月22日,中国并无商业化的PDGF药物。国内同行中,仅天士力医药有一条PDGF药物管线,适用于慢性糖尿病患者的下肢皮肤溃疡,该候选药物已于2014年进入III期临床试验,但截至2024年4月22日,没有关于该药物管线的最新进展资料。国际上,FDA批准了三种生长因子药物,其中一种是PDGF药物,为Regranex(贝卡普勒明),用于治疗糖尿病神经性溃疡。换言之,若华芢生物的PDGF产品获批,在国内将成独家品种,市场潜力巨大。不过,药物研发具有周期长、资金投入大、风险高等特征,先驱和先烈往往一线之隔。按照华芢生物的说法,其管线包括十款具有巨大市场潜力的候选产品。其中,有两个核心产品,分别为治疗烧烫伤的Pro-101-1及治疗糖尿病足溃疡(“糖足”)的Pro-101-2,两类疾病治疗的市场规模分别在数十亿元、数百亿元。对于这两款产品,弗若斯特沙利文都给出了高度评价。其称,Pro-101-1是中国治疗烧烫伤临床开发进度最快的PDGF候选药物,有望成为中国首款用于该适应症的商业化的PDGF产品。Pro-101-2有望在中国率先实现治疗糖足PDGF药物商业化的领先生物制药公司之一。但注意该表述中的限制条件——“有望”。招股书显示,目前华芢生物的这两个产品正在中国分别针对两个适应症进行II期及IIb期临床试验。其中,Pro-101-1预计于2026年第一季度向FDA提交IND申请。IND申请,目的在于向药监部门提供报告证明药物具备开展临床试验的安全性和合理性,获准后方可开展临床试验。关于IND申请有一个形象的比喻,如果新药立项是“撒种子”,那IND的过程就是“开花”。现实中,从撒下种子到开花阶段十分不易,不光需要研发人员的殚精竭虑,有时还需要一点运气成分。IND之后,药物还需要通过多个流程,最终能“结出果实”的凤毛麟角。华芢生物也表达了对药品开发的不确定性,其在招股书中称,“临床药品开发是一个漫长且耗资高昂的过程,且结果并不确定,在开展临床试验过程中可能会遇到意想不到的困难。早期研究及试验的结果未必可预测后期临床试验结果。”而前述两款产品还是华芢生物全部药物中开发进度最快的。因此,推进相关产品的成功开发是华芢生物的重中之重。在本次IPO募资五项主要用途中,就有三项是用于支付与产品开发相关的费用。具体为,将用于进行核心产品Pro-101-1及Pro-101-2的持续临床开发;用于支付核心产品以外的PDGF产品用于治疗其他适应症的持续临床前研发的第三方服务费、研发人员费用及原材料成本;用于支付Mes-201、Oli-101及Oli-201临床前研发活动的第三方服务、研发人员费用及原材料成本等。另外,在一些适应症中,其他药物也对PDGF药物产生竞争关系。比如,弗若斯特沙利文在报告中指出,在糖足以外的适应症方面,PDGF-BB将面临EGF、FGF等生长因子药物的竞争。背负“对赌”协议截至2023年,由于产品均未商业化,华芢生物并无来自核心产品的收入,且处于亏损状态。招股书显示,2022年,华芢生物未录得业务收入;2023年营收47.2万元,该收入来自向单一客户提供与伤口愈合医疗器械项目相关的研究服务,并非核心业务。2022年-2023年,华芢生物年内亏损分别为8592.6万元、1.05亿元,经营亏损的绝大部分由研发费用及行政开支导致。2022年-2023年,华芢生物研发开支分别为3481.8万元、3991.5万元。同期的行政开支分别为4422.3万元、4211.7万元。行政开支中,以雇员福利开支及以股份为基础的付款为主。与2022年相比,2023年的以股份为基础的付款有所减少,但部分被雇员福利开支增加等所抵销。招股书提到,为激励及留住董事、高级管理人员、核心技术人员及主要雇员,华芢生物分别于2020年12月、2021年10月及2024年2月实施三次雇员激励计划。2022年、2023年,以股份为基础的付款分别为2480万元及1470万元,华芢生物预计将继续实施雇员激励计划。对于产品商业化的日期,华芢生物给出了一个时间范围,其预计在未来六年内独立实现至少两种创新药物的商业化。同时,其预期至少于未来数年会产生大量开支及营损。尽管距离产品商业化遥远,但从招股书看,华芢生物对自身流动资金并不十分担忧。其表示,尽管于往绩记录期间出现经营现金净流出及净亏损,但相信,流动资金需求将通过现金及现金等价物、以及不时从资本市场筹集的其他资金的组合来满足。华芢生物的自信从何而来?截至2023年底,华芢生物的现金及现金等价物为2.42亿元。融资层面,IPO前,华芢生物完成了三轮融资,累计融资金额超4亿元。据招股书披露,截至2024年4月22日,华芢生物融资所得款项中约55%净额尚未动用。不过,华芢生物拿到的A、B轮大额融资都是有条件的。比如,在投资者购回权触发事件中,共同要求了华芢生物的上市时间——如果在2026年12月31日前未完成首次公开发售,或于2026年12月31日前尚未被收购且其估值不低于A轮为30亿元/B轮为35亿元,则投资人有权要求公司赎回全部或部分股份。A轮的每股赎回价为原发行价加上自代价支付日期起至赎回日期止按简单基准计算的年利率8%,加上所有已宣派但尚未支付的股息的总和。B轮的每股赎回价为原发行价加上自代价支付日起至赎回日止按简单基准计算的年利率6%的总和。从这个角度看,此次冲击港股IPO,华芢生物不光有推进药物开发的需求,同时背负着“对赌协议”。值得一提的是,在提交上市申请的前1年,青岛国资入股了这家公司。2023年5月,青岛高科以3亿元的代价认购公司909.08万股股份,这笔融资后,华芢生物估值也从Pre-A轮的8.05亿元升至B轮的33亿元。一个月后,在2023年6月,华芢生物的前身于北京成立的有限公司,正式去掉“北京”标签,更名为华芢生物科技(青岛)有限公司,注册地址同步变更为中国山东省青岛市。招股书介绍,青岛高科由青岛崂山科技创新发展集团有限公司100%控股。青岛崂山科技创新发展集团有限公司由青岛市崂山区财政局全资控股。截至2022年12月31日,青岛高科的总资产超过人民币100亿元。其主要投资领域包括人工智能、智能制造及生物医药等。尽管注册地变更为青岛,但华芢生物一半多的员工仍然在北京。招股书显示,截至2024年4月22日,华芢生物共有77名全职雇员。其中,北京45名,山东青岛29名,香港3名。创始人医药研发“浓度”不高股东层面,招股书显示,IPO前,贾女士、王先生、张女士及李先生分别持有华芢生物已发行股本总额约19.54%、17.98%、17.47%及12.00%。四人为一致行动人,共同拥有华芢生物已发行股本总额约66.99%的权益。其中,贾女士全名贾丽加,是华芢生物创始人之一。她主要负责领导和治理董事会,集团的整体业务策略和管理。尽管贾丽加拥有超27年的医药行业经验,但主要工作内容是与销售相关。据招股书,在集团成立前,她曾担任牡丹江灵泰药业股份有限公司(北京办事处)的销售经理。随后,任一家主要从事医药技术开发的公司的副总经理,主要负责销售及运营管理。王先生全名王轲珑,现担任该公司总裁、执行董事兼董事会副主席,系贾丽加之子,主要负责监督执行集团的整体策略、业务发展、管理和融资。王轲珑是一位90后,2020年10月加入华芢生物。此前,他主要从事的工作与医药研发关系也不大。与医药直接相关的描述是,他是多篇药物递送方面的论文的合著者。另外两位持股超10%股东与医药研发也不太沾边。招股书显示,李先生也是华芢生物创始人之一,毕业于兰州大学,获数学系学士学位,并拥有超过30年的公司经营管理经验。张女士则有约20年生物医药企业的运营管理经验。此外,华芢生物的董监高阵容十分豪华。具体来看,首席财务官、副总裁兼董事会秘书何鸿添曾在广汇宝信汽车集团、华润啤酒、恒隆地产等多家上市公司,以及财富500强中国国有企业华润集团任职。非执行董事中,苗天祥曾在晖致医药有限公司(前身为辉瑞普强医药贸易有限公司)担任多个职位。林颖曾担任华润集团财务专业副总监,南京华夏健康产业集团财务总监等。目前为上市公司中炬高新的董事、执行副总裁兼财务总监。独立非执行董事中,霍志达目前是上市公司新天地产集团的独立非执行董事。李嘉焱曾在中国光大银行担任多个职位,目前在海信集团控股股份有限公司,担任副总裁、董事会战略与投资委员会副主任。在招股书披露期内,华芢生物支付给董事、监事的薪酬也逐年上涨。2022年、2023年,华芢生物已付或应付董事的薪酬总额分别约为240.9万元和639.9万元,同比增加165.63%。同期,已付或应付监事的薪酬总额(包括以股份为基础的付款)分别为618.6万元和638.4万元。根据现行有效安排,华芢生物估计2024年应付予董事及监事的除税前薪酬总额(未计及任何以股份为基础的付款)约为750万元,较2023年上涨超100万元。在尚未盈利情况下,董监高的薪酬却连年增加,华芢生物可谓是大手笔。从创始团队、豪华董监高阵容也能看出,相较于药物研发,该公司对于企业运营、资本操作似乎更为看重。本次华芢生物港股IPO的结果走向,与其药物开发一样存在诸多不确定性。
9小时前
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阿尔茨海默研究造假,误导18年

最近一个热门医学科普话题:阿尔茨海默领域一篇引用非常多的重要论文因造假被撤稿。不少介绍此事的文章都以开山研究或里程碑研究形容撤稿文章,也都称这项如今被证实造假的论文误导了阿尔茨海默研究18年。那么,这种说法准确吗?个人愚见:非常不准确!这些文章都将撤稿的文章与阿尔茨海默领域影响力极大的β淀粉样蛋白假说近乎等同。这是误导。β淀粉样蛋白假说确实是阿尔茨海默症方向影响力最大的一种致病假说。可是如今被撤稿的论文只是β淀粉样蛋白里的一个特殊类型:Aβ*56。参考撤稿论文标题,是说一个特定的β淀粉样蛋白在大脑里聚集——就是指Aβ*56,会影响记忆:该研究的影响当然不小——毕竟如今被引用已经超过2500次。可是这并不等同于所有β样淀粉蛋白的研究都与其相关。其实有太多证据指向β淀粉样蛋白与阿尔茨海默症脱不了干系,Aβ*56只能算是沧海一粟。在病理解剖上,最早描述阿尔茨海默症的德国病理学家Alois Alzheimer找到的一大病理特征是患者大脑中出现了大量斑块。后来科学家们发现这些斑块的主要成分就是β淀粉样蛋白。β淀粉样蛋白的斑块沉积至今仍是阿尔茨海默症的经典病理特征。在遗传学上,β淀粉样蛋白与阿尔茨海默症的关联也是证据多多。阿尔茨海默症主要发生在65岁以上老人,但有不到10%的患者比较年轻时就会患病,甚至有30多岁的早发患者。这些早发患者中有一部分有明显的遗传性,大概占了所有阿尔茨海默症患者的1-2%。他们的疾病从遗传特征上看常染色体显性遗传,究其根本是在与β淀粉样蛋白形成相关的三个基因之一出现了突变,比如在编码淀粉样前体蛋白的基因上出现突变就能导致这种家族遗传性的早阿尔茨海默症。对于占了绝大多数的65岁以上发病的患者,他们的疾病并不能归咎于某个突变,但一个APOE4的基因型却是与阿尔茨海默症发病风险相关性最高的基因型。APOE4是什么呢?APOE4这个基因型编码的脂蛋白对β淀粉样蛋白的清除能力更弱。这还没完,唐氏综合症的患者有很高的阿尔茨海默症风险。为什么呢?唐氏综合症又被称为21三体综合症,患者有3条21号染色体,比正常人多了一条。而21号染色体上恰好有编码淀粉样前体蛋白的基因。多了一条21号染色体相当于多了一个淀粉样前体蛋白的基因拷贝,自然让β淀粉样蛋白生产过度的风险也增加了。与β淀粉样蛋白相关的一些转基因小鼠模型也能获得阿尔茨海默症的表型。甚至在一些转基因小鼠的中枢神经系统中注射阿尔茨海默症患者的β淀粉样蛋白斑块提取物就能在小鼠中复刻阿尔茨海默症表现。一个又一个的证据指向β淀粉样蛋白与阿尔茨海默症关联甚深。如今撤稿的Aβ*56根本不影响那么多β淀粉样蛋白研究,将其描述为过去18年阿尔茨海默症研究被误导,才是误导。在不少介绍Aβ*56撤稿的文章里还说针对β淀粉样蛋白的药物频频失败,Aβ*56的出现提供了更有前景的靶点:参考β淀粉样蛋白相关药物的研发历史,这一说法并不恰当。针对β淀粉样蛋白的药物研发有两大主要思路,一种是从源头解决问题,减少β淀粉样蛋白的生成,另一种是走下游路线,清除已出现的β淀粉样蛋白。从源头消灭β淀粉样蛋白的代表是一类叫做BACE抑制剂的小分子药物。BACE是β位点淀粉样前体蛋白(APP)剪切酶的缩写。从淀粉样前体蛋白到形成β淀粉样蛋白需要发生两次蛋白剪切,其中一次就需要BACE来催化。因此抑制了BACE,自然可以从源头上减少β淀粉样蛋白的产生。BACE抑制剂显然不是只针对Aβ*56这一种特殊的β淀粉样蛋白。而且Aβ*56论文发表在2006年,BACE抑制剂则是在2010年后大量进军三期临床试验。但在2017-2018短短两年间,BACE抑制剂的5个三期临床试验先后失败,基本宣告该路线失败。清除已经出现的β淀粉样蛋白,代表则是针对β淀粉样蛋白的抗体。有多个抗体都进入过临床试验,它们结合β淀粉样蛋白的具体位置不同,让它们对斑块、单体、聚合体等不同形式的β淀粉样蛋白结合能力有差别。可是这些进入临床试验的β淀粉样蛋白的抗体并非针对Aβ*56,比较早进入临床试验的如Bapineuzumab是2007年进入3期临时试验,2012年终止研发。比较晚的如Lecanemab在2019年进入3期临床试验。无论是从时间线还是实际作用机制上看,2006年发表的Aβ*56对这些药物研发都谈不上有什么影响。主流阿尔茨海默新药既没有针对Aβ*56来研发,Aβ*56也没有影响这些药物的进展。最后,更不能忽视目前已经有两个针对β淀粉样蛋白的抗体——Lecanemab与Donanemab在三期临床试验里展现出延缓阿尔茨海默症恶化的有效性。其中Lecanemab已经获得FDA批准上市,Donanemab在2024年6月10日得到FDA专家委员会支持,大概率也会在今年上市。诚然,这两个β淀粉样蛋白抗体药并非神药,只是对疾病进展稍有延缓,可是这至少证明靶向β淀粉样蛋白真的可以影响阿尔茨海默症。阿尔茨海默症这样的神经退行性疾病药物研发确实非常困难,也是新药死亡之谷。造成这一现象的原因颇多,疾病的复杂性、较低的安全性冗余等等都有影响。学术造假当然是非常糟糕的,对相关领域也有严重负面影响。像Aβ*56可能确实造成了很多研究经费的浪费,更是让很多无辜的研究人员,尤其是年轻科研人员白白浪费了大量时间。但说这个研究误导阿尔茨海默领域18年,或是导致阿尔茨海默症成了新药坟场,未免本身就是一种误导。
1天前
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医药源头创新为何难成体系

源头创新,在医药界是一个高频词汇。行业内衡量一个创新药的创新性时,源头创新既是金标准,也是高标准。近几年,中国创新药行业的源头创新不断出现成果,但是从数量上看,还算不上涌现。什么是源头创新?为什么要做源头创新?一个理想的源头创新体系是什么样的?带着这些问题,经济观察报近日采访了全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院创始院长、拜耳特聘教授丁胜。丁胜主要从事对全新化学生物学方法的开发,并将其用于干细胞与再生医学的研究,以期发现和鉴定可以调控细胞命运和功能的全新小分子化合物。其所领导的研究团队在“小分子化合物诱导单功能细胞转变为多功能细胞”方面是开创者并一直保持着世界领先水平,部分研究成果在国际上首次对生命科学领域的多个新概念和技术进行了阐释和解析。2022年6月,丁胜研究团队首次发现了全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的药物组合,这个以非自然方式创造生命起点的发现,是生物学领域的一个“圣杯”。这个突破性发现发表于国际顶级学术期刊Nature(《自然》)。这是一项源头创新的基础研究。丁胜认为,从医药领域看,中国并不缺源头创新的基础研究能力,但规模并不大。在他看来,有差异化的创新也能满足大多数患者的需求,但相比有差异化的创新,源头创新在国际竞争中掌握更多话语权和价值。在他看来,中国的医药源头创新还远未形成成熟体系。在一个基本成熟的体系中,投入创新的资本要有退出路径、工业界要有回报预期、下游要有支持创新的支付体系,这些都会反过来影响上游的源头创新。以下整理自对话:经济观察报:什么是源头创新?丁胜:在制药行业里,我们常说的first-in-class(“同类第一”或“首创新药”),是指针对一个全新的靶点或者全新的机制来开发的新药。这款药所对应的机制从没有人做过,所以它的安全性、有效性还需要进一步验证。经济观察报:为什么要做源头创新?丁胜:从满足患者需求的角度而言,由于我国是一个发展中国家,无论是仿制药、跟随式非劣改动或是有差异化的创新都可以满足多数患者需求。所以在我看来,源头创新的主要目的是解决新的患者需求,但从我们国家自主地满足患者需求的角度来看,源头创新并不是最有效的。这跟不同国家的发展阶段有一定关联,例如,如果一个国家的经济实力比较弱,它可以只做跟随式创新,从做药的角度而言,效率反而会更高,并且成本会更低。从技术能力来看,中国今天已经完全具备了源头创新的能力。中国发展到当今这个阶段,是否要做源头创新,应该考虑的是要不要在健康问题上实现完全自主,要不要在国际上有更高的话语权和更大价值的药品系列,要不要为全球的公共问题作贡献。经济观察报:在你看来,理想的成体系的源头创新是什么样的?丁胜:最核心的是要形成一个头尾相接、自循环的体系。从科学技术角度而言,中国做源头创新不是问题,但要建立一个强大的、稳定的创新体系,还需要有下游的支撑。目前,中国缺乏成熟的支付体系,对创新的支持力度有限,创新药的研发、上市和相应的投入是一环套一环的,支付环节也需要有人买单。在我看来,理想的成体系的源头创新必须具备以下几个要素:首先,早期创新需要有资金投入,同时也需要有退出路径。目前有两个主要的退出机制——上市和被收购。我们可以看到,当前资本市场的政策不再支持“烧钱”且没有营收的创新,而更加友好的实质性改革政策尚未出现。另一个退出机制是被收购,但国内本土企业很少有能力进行收购(和下一个因素密切相关)。2023年,国内有几十项对外授权(license-out)的交易,绝大多数收购方是海外公司。从交易内容看,多数是项目被并购,整个公司被并购的情况极少。从上游投资的角度而言,公司被并购和项目被并购不太一样。项目被并购,多数情况是只能获得首付款、里程碑付款和最终上市后的销售分成,首付款一般会再投入公司用于研发,一定程度上可以解决公司的资本问题,以及带来发展的可能性,但投资人并未获得回报。只有整个公司被并购,投资人才能获得回报。最后是支付问题,如果前期已经投入大量资金开发出创新药,但是创新的差异化不足够定出不一样的价格,这也无法实现“正循环”。现在国家层面缺乏对创新药定价的支持体系,虽然个别地方推出了商保、保税区等特殊政策,但是用药不可能是一个地方性行为,一个地方性行为不能最终形成大市场。以上三个因素在今天的中国都还不成熟。如果下游没有打通,上游也会受到影响,因为如果投资没有回报,就不可持续,这会大大降低风险资本和创业者的积极性。另外,可利用的海外体系是有限的和受制约的。经济观察报:这两年,关于创新药支付政策的呼吁有很多。丁胜:如果国家层面做创新药的定位已经清晰了,那么就要为这个工作单独做预算。如果已有的机制是顺畅的,那就用已有的机制去做;如果已有的机制是矛盾的,那就需要创造一个新的机制,用新的预算去实现新的目标。当前一些医药创新还受到“负面清单”的影响,例如不允许海外资本进行投资,这显然会阻碍创新。其实很多问题已经显现和被关注,相关的政策改革也有所讨论和规划,但目前为止解决这些问题的细则还没有出台。经济观察报:据你观察,源头创新往往是怎么发现并被转化的?丁胜:医药的源头创新追溯到最源头,是基础科学,即我们怎么认知一个疾病,疾病到底怎么发生和发展。一开始的探索在动物身上进行,而非直接在人体上做探索。学术界的早期探索更多的是验证概念,比如病因是什么,疾病状态怎么被改变,怎么产生预期的效果……这些验证往往在上游的学术机构发生,主要由国家来支持。但是学术机构的验证仅仅是验证概念,学术界验证所使用的工具与工业界的药物在标准上有很大差别。要达到工业界的产品标准,或者说药物要进入人体,则是为了实现产品化的验证,这应该在工业界进行。有时候,学术界的源头创新是非常基础的,很可能跟应用没有直接关系。并不是所有的基础研究都是为了应用,很多基础研究是为了提高认知。比如研究进化,可能距离应用非常远,它就是一个很基础的、很本质的研究。当然还有很多研究,比如跟疾病相关的概念性验证研究,一旦做成功了,至少就展示了潜在的应用可能性,这一类路径是比较清晰的。经济观察报:我们现在已经具备源头创新的能力,但还看不到很多源头创新的可喜成果,为什么?丁胜:首先,我们源头创新的量没有那么大。从科学技术能力来说,我们能做,但是规模不够大,和发达国家比有相当大的差距。另外一点,源头创新能不能被转化,还要看下游是否有人去承接上游的成果。医药界做工业化产品的人才也是有限的。工业化的团队需要拿着资金才能把经过概念验证的成果推上临床,而经过临床研究最终才有可能变成一个上市的药物。创新是高风险的,需要有投资方愿意来冒险。经济观察报:你和团队2022年发表在Nature杂志上的研究,是一个源头创新式的发现吗?丁胜:对,因为从没有人做过。生命的起点是一个细胞,以往都认为这个起点来自生殖细胞,比如卵子和精子都是生殖细胞,它们的结合能形成受精卵,进而发育成胚胎、生命。但这项研究发现——生命的起点不一定来自生殖细胞,可能来自一种体细胞诱导成的全能干细胞。这种有潜质成为生命的全能干细胞,可通过药物组合诱导出来,而不需要用到任何生殖细胞。这个研究的终极应用场景是要创造健康的生命,这个要求很高,我们还有很长的路要走,目前还没有达到可以考虑商业化产品的阶段。
1天前
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一种极具潜力的新型抗生素

革兰氏阴性菌,是医学界的噩梦。这类病原体的毒性很强,生命力也很顽强。它们的细胞壁具有很强的保护能力,难以杀死,很快就会对抗生素产生抗药性。专门针对革兰氏阴性菌的药物少之又少,只有少数抗生素有机会消灭它们。更重要的是,那些抗生素在治疗感染、甚至拯救生命的同时,还会杀死我们体内的有益细菌。大量研究发现,抗生素造成的肠道微生物群紊乱有可能带来进一步感染,引起与胃肠道、肾脏、肝脏等其他问题。举个例子,黏菌素是少数几种获准用于临床的针对革兰氏阴性菌的抗生素之一,但它也会对肠道微生物群造成严重破坏,让艰难梭菌(Clostridioides difficile)这样的致命病原体趁虚而入,引起腹泻以及可能危及生命的假膜性结肠炎。这种药物还会对肝脏和肾脏产生毒性作用。因此,黏菌素通常只能作为最后的抗生素使用。研究人员想到,下一代抗生素的开发的重点或许可以放在找到一种既可以杀死致病细菌,还不会破坏有益细菌的药物上。在一项新研究中,科学家研制出了一种新型抗生素,它能缓解或者消除急性肺炎和败血症的小鼠模型中的耐药细菌感染,同时保护小鼠肠道中那些对健康有益的微生物。这种名为“lolamicin”的药物还能防止艰难梭菌的二次感染,并对细胞培养中的130多种耐多药细菌菌株有效。研究已发表在《自然》上。Lol系统抑制剂研究团队为了找到能绕过细菌屏障系统的方法,首先重点研究了阿斯利康制药公司开发的一套药物。这些药物并不能直接针对革兰氏阴性菌起效。但关键在于,它们虽然无法杀死细菌,却能抑制所谓的“Lol系统”。这是革兰氏阴性细菌独有的一套脂蛋白转运系统。从基因上来说,病原体和非病原体细菌之间的Lol蛋白也有所差异。这些药物在细胞培养实验中似乎在这一点上能区分有益和致病的革兰氏阴性菌,因此成了有潜力的候选者。随后,研究人员在一系列实验中设计出了Lol抑制剂的结构变体,评估它们在细胞培养中对抗各种细菌的潜力。他们发现,其中一种新型化合物lolamicin能选择性地针对一些革兰氏阴性病原体的实验室菌株,包括大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌。在剂量较高的情况下,lolamicin对耐多药大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌的临床分离株的杀灭率高达90%。小鼠模型的结果从实验角度来说,小鼠微生物组是一种模拟人类感染的理想工具,因为人类和小鼠的肠道微生物组非常相似。研究表明,导致小鼠肠道菌群失调的抗生素对人类也有类似的影响。为了进一步确定lolamicin对肠道微生物组的影响,研究人员给患有耐药性败血症或者肺炎的小鼠口服了lolamicin。100%的败血症小鼠和70%的肺炎小鼠都得到了救治。如果使用标准抗生素阿莫西林和克林霉素治疗,会导致小鼠肠道内细菌种群的整体结构发生巨大变化,数种有益微生物群的数量都会下降。与此相反,在为期三天的治疗和随后的28天恢复过程中,lolamicin并没有引起肠道微生物群明显的变化。进一步的探索到目前为止,这种化合物仅仅在小鼠身上进行了测试。如果这种化合物能在人类身上起作用,或将会带来巨大帮助。研究人员也谨慎地表示,还有一个难题需要解决——这种化合物是否有用还取决于细菌是否会对它产生耐药性。科学家认为,还需要多年的研究才能扩大研究结果的范围。比如他们还需要针对更多菌株对lolamicin或者其他类似化合物进行测试,以及开展详细的毒理学研究等。同时还必须对任何新抗生素进行评估,确定它们诱发耐药性的速度。在过去十年间,大约发现了十多种针对革兰氏阴性菌的新型抗生素,但没有一种获得FDA(美国食品药品管理局)的批准。从在小鼠身上显示疗效到开发出人类使用的药物,还有很长的路要走。#创作团队:s://news.illinois.edu/view/6367/668002791s://www.nature.com/articles/d41586-024-01566-8
2024-06-04
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发现最大基因组,超人类50倍

迄今为止,全球科学家已经估算出超过两万种真核生物的基因组大小,揭示了生命之树上基因组大小的巨大差异。在动物中,最大的基因组包括石花肺鱼(Protopterus aethiopicu)和纽斯河泥螈(Necturus lewisi),它们的基因组都达到了约120 Gbp(兆亿碱基对)。而一些植物的基因组还更大。此外,基因组的大小差异也很明显。就植物而言,最大的基因组和最小的基因组相差2400倍。2010年以来,已知最大的基因组一直由一种日本花卉植物品种衣笠草(Paris japonica)保持着。这种植物的基因组大小为148.89 Gbp(1488.9亿碱基对)。最近,这个纪录被打破了。在发表于iScience杂志上的一项新研究中,研究人员在来自新喀里多尼亚多的一种梅溪蕨Tmesipteris oblanceolata中,发现了一个更大的真核基因组。这一新记录为160.45 Gbp,比衣笠草的基因组还要大7%。它的DNA展开长度超过100米,是人类基因组(约3.2 Gbp)的50多倍。此外,这种植物还获得了“最大植物基因组”“最大基因组”和“最大蕨类植物基因组”三项吉尼斯世界纪录。罕见的梅溪蕨T.oblanceolata是一种罕见的蕨类植物,产于法属新喀里多尼亚,位于西南太平洋。它属于梅溪蕨属,这是一种独特而迷人的小型蕨类植物属,还没有得到充分研究,由大约15个物种组成。它们的祖先大约在3.5亿年前进化而来,甚至远早于恐龙踏足地球。这类蕨的主要特征是附生,它们生长在树干和树枝上,而且仅仅分布在大洋洲和几个太平洋岛屿上。根据先前的研究,梅溪蕨属的物种应该包含着巨型基因组。科学家先前估算出了两个梅溪蕨物种的基因组大小,包括T.tannensis和T.obliqua。这两个物种的基因组都很巨大,分别有73.19 Gbp和147.29 Gbp。在新的研究中,研究人员开始对新喀里多尼亚南太平洋岛屿上发现的6个梅溪蕨物种进行详细调查。他们从蕨类植物的叶子上提取细胞,分离出含有基因组的细胞核。他们用荧光染料对细胞核的DNA染色,然后比较这些细胞核与一些基因组较小的植物的细胞核所发出荧光的程度,从而计算出每种梅溪蕨的基因组大小。计算结果表明,最长只有15厘米、主要生长在较大的森林植物上的T.oblanceolata,基因组却有160.45 Gbp。如果把这种物种的每个细胞核中的DNA展开,那会比伦敦大本钟(96米)还要高。相比之下,如果把人类基因组像毛线球那样拉开,长度只有两米左右。多样的基因组基因组的大小对生物的解剖结构具有深远的影响,因为更大的基因组需要更大的细胞才能容纳,而且要花更长的时间来复制。此外,基因组的大小还对生物的功能、进化、生活地点和生活方式有着深远的影响。令人惊讶的是,拥有更大的基因组通常并不是一种优势。就植物而言,拥有大量DNA的物种只能是那种生长缓慢的多年生植物,它们的光合作用(植物将太阳能量转化为糖分的过程)效率更低,而且需要更多养分(尤其是氮和磷酸盐),才能生长并与周围那些有着较小基因组的物种成功竞争。之所以会这样,是因为细胞每次分裂都要复制100多米长的DNA,这需要消耗大量能量。反过来,这些因素可能会影响植物适应气候变化的能力和灭绝的风险。这就带来了一个问题,T.oblanceolata庞大的基因组从何而来。通常而言,植物基因组急剧膨胀的一种方式是继承整个染色体的额外拷贝,或者是积累了长段的重复DNA序列。还有进化学家推测,一些拥有巨大基因组的植物会不会曾经历过多次遗传瓶颈,也就是说,物种经历了多轮种群萎缩和遗传多样性丧失。在这样的过程中,许多有害突变会积累起来。大量“垃圾DNA”可能在形成如此庞大的基因组中发挥了作用。对T.oblanceolata这类庞大基因组进行详细分析和测序,或许就能揭示它们如此巨大的基因组从何而来。T.oblanceolata的发现还引出了另一个问题:它是否已经达到或者接近了基因组大小的生物极限。维持如此庞大的遗传物质会让事情变得非常复杂,目前还不清楚这些基因是如何运转的。或许很难想到,这种毫不起眼的小植物,基因组的大小却创下了世界纪录。从DNA层面来看,植物的多样性难以置信。植物王国还有很多我们不知道的东西,世界纪录保持者并不总是那种外表光鲜耀眼的。#创作团队:s://www.kew.org/about-us/press-media/worlds-largest-genomes://www.sciencedaily.com/releases/2010/10/101007120641.htms://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)01111-8s://www.sciencenews.org/article/largest-genome-tiny-fern
2024-06-02
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核心产品连遭重挫,康宁杰瑞股价暴跌

康宁杰瑞核心产品再受重挫,胰腺癌双抗三期临床宣告失败。5月28日晚间,康宁杰瑞发布有关KN046治疗晚期胰腺导管腺癌的三期临床试验最新进展,KN046-303试验已达到预设的死亡事件数。经数据分析显示,总生存期结果未达到预设的统计学终点。根据年报,KN046是康宁杰瑞自主研发的全球性首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体,同时靶向具有明显结构差异的PD-L1及CTLA-4,可改变肿瘤微环境的定位及减少脱靶毒性。目前,KN046已在澳大利亚、美国和中国开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的20多项不同阶段临床试验,系康宁杰瑞研发管线中进展较快的产品之一,在商业化上被寄予厚望。康宁杰瑞曾在2023年年报中明确表述,KN046的NDA申请预计将于2024年提交。但在非小细胞肺癌、胰腺癌适应证开发上的相继受挫,给这个拳头产品的上市前景蒙上阴影。自2023年5月康宁杰瑞宣布KN046一线联合治疗鳞状非小细胞肺癌中未能成功揭盲后,市场对康宁杰瑞的关注点就转向了胰腺癌适应证的开发。交银国际证券在2023年7月28日的研报中指出,KN046肺癌开发不确定性增加,未来重点关注胰腺癌临床数据。此次公告中提及的KN046-303试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,旨在对未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌患者进行试验,用以评估KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性。2023年11月中旬,在KN046-303试验期中分析结果发布前,康宁杰瑞的股价连续大跌。康宁杰瑞于2023年11月14日晚间发布的期中分析显示,截至2023年8月31日,KN046-303的期中分析并无发现新增安全信号,独立数据监察委员会建议继续进行该项研究并进一步收集后续OS数据,直至最终OS分析。彼时,康宁杰瑞创始人、董事长徐霆对时代财经坦言道,“做新药,尤其是胰腺癌这样的,对任何结果都应该有预期。但是我们一定保持积极心态,不轻言放弃。”此次数据披露后,市场对KN046的预期还剩多少,成为疑问。而据年报披露的数据,截至2023年年末,康宁杰瑞已动用全球发售所得款项中的8.45亿港元,用于KN046的研发和商业化。5月28日晚间、5月29日上午,时代财经针对KN046项目研发等相关问题向徐霆和康宁杰瑞方面发送采访提纲,截至发稿,未获回复。康宁杰瑞成立于2008年,先后致力于凝血VIII因子等生物类似药、创新肿瘤药的研发、生产和商业化,是国内最早做双特异性抗体平台的生物药企之一。2019年,公司通过港交所18A章节规则登陆港股。在研管线方面,目前康宁杰瑞还有KN026、JSKN003、JSKN033、JSKN016等项目在研,其中进展最快的是KN026,相关联合疗法在一线乳腺癌和二线胃癌/胃食管结合部腺癌适应证上已进入到关键临床。备受关注的重磅项目爆雷后,康宁杰瑞如何通过现有项目重建市场信心,仍有待观察。5月29日,康宁杰瑞开盘即大跌,盘中一度跌近58%,截至收盘报2.63港元/股,跌幅44.75%,总市值25.38亿港元。5月30日,康宁杰瑞开盘延续跌势,截至发稿报2.45港元/股,跌幅接近7%。
2024-05-30
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突破常规,无细胞技术颠覆疫苗生产

造物引言蛋白质类疫苗自问世以来,作为预防和治疗某些疾病的有效手段,为传染病的防控事业做出了巨大贡献。传统的蛋白质疫苗生产流程复杂,涉及到稳定细胞系的构建与蛋白质的纯化等多个步骤,每一环节都需要精细的操作和严格的质量控制,因此耗时较长且成本较高。由德国LenioBio GmbH公司开发的ALiCE®技术采用无细胞蛋白质合成(cell-free protein synthesis,CFPS)系统,有效简化了疫苗的生产流程。此外,该技术还具备操作简便和环境友好的特点。CEPI与LenioBio的合作将促进该技术的进一步开发和普及,为全球公共健康事业提供强有力的支持。近期,德国将开展一项新研究,探索如何利用植物细胞提取物加快疫苗生产,这是一项有望彻底改变疫苗生产方式的突破性发展。这项由杜塞尔多夫生物技术公司(Düsseldorf-based biotech)旗下企业——LenioBio GmbH首创的疫苗生产技术获得了流行病防范创新联盟(The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations,CEPI)高达200万美元的资助,标志着在抗击流行病和疫情威胁方面取得了重大进展。这项技术被称为ALiCE®(Almost Living Cell-Free Expression,直译为“几乎无活细胞表达”),它利用植物细胞的蛋白合成机制,如酶和其他生物成分的合成,实现了蛋白质的无细胞快速表达。这种方法只需20-40天就能生成用于临床疫苗实验的蛋白质,与通常需要三个月的传统方法(如细胞培养)相比时间大大缩短。ALiCE®已经证明了其生产各种疫苗和其他药品所需蛋白质的能力,包括病毒抗原、制式抗体(antibody formats)和膜蛋白等。CEPI的资助旨在进一步测试这项技术,重点关注其在快速生产疫苗临床试验材料方面的效率。这项技术符合由CEPI提出并得到七国集团和二十国集团支持的“百日使命”(100 Days Mission)倡议,即在发现新病原体后于100天内开发出针对性的疫苗,从而有可能在未来的大流行病萌芽时就将其扼杀在摇篮中。CEPI制造与供应链代理执行总监Ingrid Kromann强调了这项研究的重要意义。“LenioBio的技术可能会改变未来快速应对疫情爆发的游戏规则,”Kromann说,“这项研究将验证ALiCE®是否支持迅速地、可扩展地开发可行的蛋白类候选疫苗,并使这些有前景的候选疫苗更快进入临床试验阶段,从而推动我们实现‘百日使命’的目标。”除了产出快之外,ALiCE®还因其操作简便,以及能在偏远地区或资源有限的环境中部署,让疫苗更接近那些急需者而备受瞩目。此外,由于ALiCE®技术留下的碳足迹极小,因而可以减少与传统疫苗生产和分销相关的碳排放。LenioBio首席执行官AndréGoerke对与CEPI的合作持乐观态度。Goerke表示:“与CEPI开展合作为我们提供了一个展示ALiCE®蛋白质生产平台巨大潜力的绝佳机会。该项目支持我们实现加快发现和开发基本药物的目标,并促使我们离为患者快速提供基本药物的长期愿景更近了一步。”基于蛋白质开发的疫苗传统上依赖于全细胞(体内)技术,最早可追溯至上世纪80年代的乙肝疫苗,而最近则是COVID-19疫苗。然而,LenioBio的无细胞技术提供了更精简的生产流程,避开了传统体内培养所需的大量细胞系开发、大规模细胞培养和复杂的蛋白质纯化过程。CEPI和LenioBio之间的合作旨在优化疫苗生产,并确保公平获取经此流程生产的疫苗,同时遵守CEPI的公平使用政策。这包括承诺优先为高危人群提供通过该项目开发的平价疫苗,并选择向全球科学界公开相关数据。参考链接:https://www.synbiobeta.com/read/plant-based-technology-makes-leap-forward-in-rapid-vaccine-development?utm_source=ActiveCampaign&utm_medium=email&utm_content=Linda
2024-05-29
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