从2024年到2025年，全球药企巨头在核药领域的“钞能力”角逐从未停歇，这个被视为“精准抗癌下一个风口”的赛道，正迎来前所未有的热度高峰。诺华两款明星产品Lutathera与Pluvicto仅2025年前9个月就斩获20亿美元，再次印证着核药的巨大潜力。然而，核药狂潮下，供应链的压力正在拉满。GLP-1产能短缺大家早已不再陌生，大药企也在通过疯狂投产来解决。到了核药这里，目前还没有一个简单粗暴的解决方案，即通过短时间砸钱来解决核药的供应链问题。这是因为，与传统的小分子或生物药物不同，这些疗法涉及放射性同位素，需要专门的设施、严格的质量程序、安全方案和精确的协调。放射性核素供应的紧箍咒、居高不下的成本压力、层层加码的监管壁垒，每一道坎都在考验企业的硬实力。尤其是随着大药企推动更多核药疗法的临床，关于供应链的新一轮的压力测试已近在眼前。一、爆发与短缺核药的爆发并非偶然，其独特的诊疗优势早已埋下伏笔。在诊断维度，它是目前唯一能在活体内实现代谢与功能显像的技术，核素衰变释放的信号经PET等设备转化为精准影像，让病灶无处遁形；治疗层面，核素释放的电离辐射可直接杀伤病变细胞，从物理机制上规避了传统化疗与靶向药的耐药性困境。更具革命性的是RDC平台的“诊疗一体”能力——同一靶向分子上更换不同核素，即可完成从诊断到治疗的无缝衔接，大幅提升精准医疗效率。诺华Pluvicto的成功，彻底点燃了MNC对核药的关注与热情。从阿斯利康、BMS、礼来的大手笔收购，到拜耳、赛诺菲、强生等巨头也纷纷通过合作或自研切入赛道。以远大、先通等为代表的国内企业同样动作频频，试图在蓝海中分一杯羹。随着越来越多药企的进入，核药的研发活动日益增多。以被视为Lu-177 β疗法之后的“下一代”核药热点的Ac-225为例，2008年至2021年间，药企在ClinicalTrials.gov注册平台上登记了12项涉及放射性同位素Ac-225的临床试验。2022年至2024年，又新增了12项；2025年则呈现爆发式增长，阿斯利康、拜耳、诺华及BMS旗下的RayzeBio等药企在前9个月就登记了13项试验。这种爆发使得支撑核药所需的基础设施不堪重负。由于核药供应链的特殊性远超传统药物，从同位素生产反应堆到患者治疗设施，每个环节都需专属配置，但在需求激增下走向失衡。比如RayzeBio公司去年因放射性同位素Ac- 225短缺，暂停了RYZ101的III期临床试验。即使是已经相对成熟的Lu-177，也不得不面对短缺的挑战。密苏里大学研究反应堆的通信主管乌利亚·奥兰指出，Lutathera和Pluvicto中使用的同位素Lu-177面临的问题很简单：“目前需求远高于供应。”这种爆发与短缺的碰撞，让行业意识到，核药赛道的竞争，早已从药物研发延伸到供应链的提前布局。二、同位素之困核药的一切价值，都建立在放射性同位素这一核心原料之上，而同位素的生产能力，正是行业最突出的命门。即使是自行生产放射性药物的生物制药企业，也通常依赖于专业的同位素供应商提供原料。这是因为医用放射性核素主要通过反应堆、回旋加速器、放射性核素发生器、从核燃料后处理废液中分离纯化四种方式生产，其中反应堆制备的放射性同位素产量大、品种数量多、规模化生产成本较低，是目前放射性同位素生产的主要方式。但全球反应堆的现状，却让核素供应陷入尴尬境地。目前全球大部分反应堆建成于20世纪50~60年代，处于陆续退役阶段，放射性医用同位素面临较大产能供应缺口。以Lu-177为例，全球共有8座此类核反应堆。澳大利亚的奥帕尔反应堆是生产镥的最新型反应堆，俄罗斯有2座。荷兰的高通量反应堆生产全球约60%的镥，却在2024年退役；比利时两座反应堆已运行半个多世纪，南非萨法里反应堆也纳入老化运维计划，仅剩俄罗斯两座及澳大利亚新型反应堆支撑主力供应。俄乌冲突进一步加剧了供应紧张，行业不得不紧急寻找美国Shine、Nusano等非俄替代供应商，成本与稳定性更难保障。中国的处境更为被动，长期缺乏商用专用反应堆导致Lu-177等核心核素高度依赖进口，不仅价格高昂，还常受国际形势与运输时效影响。转机出现在2024年，国内自主供应体系加速落地：中核高通建成万居里级Lu-177生产线，实现GMP级国产化并对标EMA标准；秦山核电商用堆基地完成验收，进入试生产阶段；四川海同依托夹江反应堆完成热调试，预计2027年投产。这些布局虽无法立即解决短缺，但已为本土供应链注入韧性比Lu-177更棘手的是Ac- 225。作为α疗法的核心核素，它的生产方式更为复杂：从钍-229中分离面临原料稀缺难题，用回旋加速器通过镭-226制备则需应对极高的辐射风险与严格安全措施。Ac-225有限的供应量一直是此类放射性药物的生产瓶颈，但基于Ac-225放射性药物的开发热情却不断增长，开发管线也持续扩张，这种现状导致了供需矛盾的突出。面对核素困局，药企已开始行动。包括CDMO和大药企如诺华，正在加紧加强放射性同位素的生产能力。诺华在印第安纳波利斯基地投资超2亿美元建设专属同位素工厂，预计2026年完成监管审批，这将成为其美国首个自有同位素来源。但行业清楚，核素产能建设非一日之功，许多放射性核素仍将供不应求，目前仍没有简单的解决方案能够增加产量。三、与半衰期赛跑的全链条挑战在与时间赛跑的同时生产、测试、交付和管理挽救生命，这可以说是核药的精准刻画。核药的放射性特性使其产业链壁垒远高于传统药物，放射性核素的产能与稳定供应链问题之外，从生产技术、运输、监管到下游医疗应用等各环节复杂且成本高昂。药企需要专业的制造和供应能力，才能将核心送达患者手中。有业内人士将核药的制造和交付比作火箭科学。火箭的难点在于各部件协同运转，核药则难在全链条与时间的赛跑——放射性核素的半衰期，为每一个环节都设定了倒计时，任何疏漏都可能导致“满盘皆输”。诺华曾在扩大Lutathera与Pluvicto生产时，就因未能掌控好这种复杂性，遭遇了质量问题与供应短缺。不同同位素的半衰期各不相同，Ac- 225的半衰期为9.92天，Lu-177为6.65天，但所有同位素都为药物送达患者设定了紧迫的时限。因为核素生成即开始衰变，这意味着物料无法长期储存，企业ERP系统必须实时计算衰变进度；运输环节更是容不得半点差池，哪怕轻微延误，有效期仅剩1天的产品也可能彻底失效，导致患者错过治疗窗口。这种“易逝性”，让核药供应链的容错率无限趋近于零。下游医疗端的壁垒同样不容忽视。核药的使用需要专业设施与人员培训，既要保障操作安全，还要处理放射性废物。但现实是，即使是更加先进的美国，全国范围内具备核药诊疗资质的机构也不算多，大量患者仍面临“有药难用”的困境。国内也是如此，医疗资源是制约核药发展的重要因素。与此同时，放射性药物具有药品和放射性物质的双重属性，监管的复杂与严格程度高于普通药品。核药的开发、生产、销售会受到多个监管部门管理。一个事实越来越清晰：生产放射性药物本质上是一项复杂的、高风险的工作，所有参与者需要在每一环节，争分夺秒地与半衰期赛跑。这也意味着，降低生产和分销的风险不是后端技术细节，而是核药成功和价值的核心。因为一旦药企无法可靠地交付产品，无论其临床效果多么惊人，都可以说是无效的。当然，风险与复杂虽不可避免，却是可以管理的。应对这些挑战，药企必须重构供应链逻辑。与传统药物不同，核药企业在研发早期或许就需规划供应网络，建立产能与应急方案；biotech可能被迫涉足冷链物流、放射性运输等陌生领域，甚至需要与航空公司、海关建立特殊协作机制。在不断增长的放射性治疗药物市场中，供应链本身就是一项重大的复杂挑战，无论大药企还是中小biotech都需要认真应对，尽早投资于稳健的生产计划，选择合适的合作伙伴，甚至像设计药物分子一样谨慎地设计供应链。

对于药企而言，“专利悬崖”就相当于检验管理层战略布局的“试金石”。任何一款创新药，都有专利过期的一天，届时它将失去所有创新溢价。当核心产品遭遇“专利悬崖”，投资者才能观测到药企管理层的核心战略布局。好的战略布局能够成为企业下一次腾飞的起点，糟糕的战略布局则有可能让企业竞争力一落千丈。正所谓“一鲸落，万物生”。“专利悬崖”并不单纯代表“逝去”，其背后亦应看到“新生”。今天我们就全面复盘一下即将遭遇“专利悬崖”的八大药王级药物，希望能够给从业者与投资者带来更多思考。一、XareltoXarelto为拜耳和强生联合开发的口服抗凝药物，强生负责美国市场销售，拜耳负责欧洲市场销售。其核心专利本应在2024年8月到期，但由于Xarelto的儿童用剂型在2021年12月获批上市，FDA为了鼓励药企积极研发儿童药物而设立儿童专营期条款，Xarelto受益于此在美国市场获得了6个月的延长，因此直到今年2月专利才正式过期。正因于此，Xarelto在美国与欧洲在2024年出现了截然不同的销售情况。强生在2024年实现Xarelto营收23.73亿美元同比增长0.34%，而拜耳在2024年实现Xarelto营收仅为37.75亿美元，同比下滑14.7%。今年上半年，拜耳Xarelto的销售额更是暴跌29.9%，专利悬崖已然全面到来。图：Xarelto营收趋势一览，来源：锦缎研究院对于拜耳而言，Xarelto专利悬崖的到来相当于伤筋动骨。过去几年中Xarelto始终是拜耳营收占比最高的药物，随着它销售额的快速下滑，拜耳制药业务总营收也开始同比下滑。二、EntrestoEntresto是一款由诺华研发的口服组合药物，由两种降压药沙库巴曲和缬沙坦组成，是首个被批准用于治疗指南定义心力衰竭患者的药物。这款药物的美国专利已于2025年7月到期，欧洲专利也将在明年到期。对于诺华而言，Entresto的“专利悬崖”影响重大。过去数年中，Entresto一直都是诺华最核心的业绩增长引擎，其2024年营收同比增长31%达78.22亿美元，占诺华总营收的15.55%。今年上半年，Entresto尚处于专利期内，已然能够贡献46.18亿美元营收，同比增速高达22%。图：Entresto营收趋势一览，来源：锦缎研究院然而，专利过期后，Entresto营收立马失速，今年三季度仅实现营收18.8亿美元，基本与去年同期持平，远低于上半年22%的营收增速。随着时间的推移，仿制药对于Entresto销售前景的冲击将更加猛烈。为了对冲Entresto的“专利悬崖”，诺华在年初就已经提前开始布局。先是重组了心血管业务线，裁员数百人；后又展开连续并购动作，累计耗资近200亿美元。包括4月以17亿美元收购Regulus制药，9月以14亿美元收购Tourmaline公司，10月以120亿美元收购Avidity公司。新收购的管线，叠加Leqvio的放量，这是诺华交出应对“专利悬崖”的答卷。三、FarxigaFarxiga是一款由阿斯利康研发的SGLT2抑制剂，用于治疗2型糖尿病、心力衰竭、慢性肾病等慢性病，其专利保护将于2025年2月到期。尽管面临另一款SGLT2抑制剂恩格列净的竞争，但Farxiga还是凭借广泛的适应症拓展，逐渐成长为阿斯利康的营收支柱之一。过去七年，Farxiga的营收由13.91亿美元暴增至77.17亿美元，已然在2024年成长为阿斯利康营收占比最高的药物。图：Farxiga营收趋势一览，来源：锦缎研究院即使遭遇“专利悬崖”，阿斯利康也并没有放弃Farxiga，而是选择通过开发复方药物的方式建立新的竞争护城河。如与高血压药物baxdrostat针对慢性肾病的联合疗法；与高血压药物zibotentan针对肾病的联合疗法；与肾病药物balcinrenone针对伴有慢性肾病的心力衰竭的联合疗法。四、Prolia&XgevaProlia与Xgeva，是安进地舒单抗针对不同适应症的两种药物品牌，分别治疗骨质疏松患者、癌症骨转移患者。地舒单抗的核心专利已于今年2月到期，如何解决地舒单抗的“专利悬崖”，正是安进当下亟待迫切解决的难题。生物类似药的竞争之下，安进核心产品TNF抑制剂ENBREL的市场份额不断下滑，这也使得Prolia与Xgeva成为安进过去5年营收持续增长的核心支柱。2024年中，Prolia与Xgeva累计贡献营收65.99亿美元，在安进总营收中的占比超过20%。图：安进三大核心药物营收一览，来源：锦缎研究院然而，专利过期后，多款生物类似药迅猛涌入美国市场。先是Sandoz旗下Jubbonti和Wyost同时在3月获得FDA批准，拿下价值连城的“可互换”标签；而后今年6月1日，韩国Celltrion公司的生物类似药也获得FDA批准，将正式登陆美国市场；今年9月，复宏汉霖独立研发的生物类似药HLX14也获得FDA批准，将与海外药企展开同步竞争。为了降低地舒单抗“专利悬崖”的影响，安进在2023年10月豪掷278亿美元收购Horizon公司，获得其核心产品为替妥木单抗Tepezza、伊奈利珠单抗Uplizna和普瑞凯希Krystexxa，合计在2024年为安进贡献营收34.15亿美元。五、EliquisEliquis为BMS与辉瑞联合研发的口服抗凝血药物，于2012年12月在美国获批上市。这款药物在2024年创下133.33亿美元营收，为全球第五大畅销药物。图：Eliquis营收趋势一览，来源：锦缎研究院对于如此重磅炸弹，各家仿制药企其实早已虎视眈眈。早在2017年就有多达25家药企向FDA提交了仿制药上市申请，BMS与辉瑞则使用“教科书”般的连续诉讼，同时美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。于是仿制药企只能选择与BMS和辉瑞达成和解，并将仿制药的上市时间推迟到2027年。面对即将到来的专利悬崖，BMS与辉瑞决定启动“Eliquis 360 Support”直销计划：对于没有医疗保险的美国患者，可以通过计划享受40%的折扣价。这样做一方面可以让Eliquis的销售进一步下沉，另一方面提前培养患者用药习惯，尝试建立与患者之间的直接粘性。显然，BMS与辉瑞已经开始未雨绸缪，尽全力延长这款药物的巅峰时间。六、TrulicityTrulicity是一款礼来研发的GLP-1激动剂，其美国关键专利将于2027年到期。可它却是这份榜单中，专利悬崖对母公司影响最小的药物。为了抗衡利拉鲁肽在糖尿病市场的强势崛起，礼来于2014年推出了GLP-1药物Trulicity，相较于利拉鲁肽的每日注射，周制剂特性帮助Trulicity逐渐形成依从性优势，并逐渐成长为礼来现象级爆款产品。其销售峰值出现在2022年，当时Trulicity创下74.4亿美元的营收，占礼来总营收的26%，为营收占比最高的药物。图：Trulicity营收趋势一览，来源：锦缎研究院然而，虽然Trulicity曾短暂赢下与诺和诺德竞争，但却错失减肥风口。与利拉鲁肽相比，Trulicity的减重效率并没有明显优势；接踵而来的司美格鲁肽更是直接杀死了Trulicity的减肥预期。此种情况下，礼来果断放弃了Trulicity的减肥适应症开发，转而聚焦到替尔泊肽身上。错失减肥适应症，这是Trulicity销售额自2023年开始下降的主要原因，也让礼来提前适应了Trulicity销售下滑的趋势。如今礼来已经将替尔泊肽打造成爆款，所以即使Trulicity美国专利在2027年到期也并不会给礼来造成太大的影响。实际上，Trulicity的中国专利早已在2024年到期，博安生物所研发的Trulicity生物类似药甚至已经在今年8月获批。专利悬崖来临之前，Trulicity早已不再是礼来的战略重点。七、OcrevusOcrevus是一款由罗氏研发的CD20单抗，为全球首个获批可治疗RRMS和PPMS两种类型多发性硬化的药物。这块药物的欧洲专利将于2028年失效，美国专利则持续到2029年。凭借每6个月注射一次的低频给药，Ocrevus迅速成为多发性硬化症领域的主要治疗药物。上市第二年，Ocrevus就实现营收23.73亿美元，并迅速攀升至2024年的74.83亿美元，已经成为罗氏营收占比最高的药物。图：Ocrevus营收趋势一览，来源：锦缎研究院为了能够第一时间抢占先机，Sandoz研发的生物类似药CYB704已经进入临床后期，并启动一项与Ocrevus对照的3期头对头相似性比较临床试验，极有可能成为首款Ocrevus生物类似药。面对仿制药企的竞争，罗氏并没有坐以待毙，而是希望通过寻找高剂量版本的Ocrevus来建立新的护城河。但让人遗憾的是，罗氏在今年4月宣布高剂量Ocrevus的3期临床研究并没有达到主要终点，罗氏的迭代升级以失败告终。八、ImbruvicaImbruvica为Pharmacyclics公司研发的全球首款BTK抑制剂，于2013年获得FDA批准上市。两年之后的2015年，艾伯维收购了Pharmacyclics公司，获得了Imbruvica的美国权益，而其国际权益则被强生持有。作为全球第一款获批的BTK抑制剂，Imbruvica开创了一个新时代。近九成患者经Imbruvica初始治疗后获得缓解，使得他们成功摆脱了对于化疗的依赖。最开始，Imbruvica仅加速获批用于套细胞淋巴瘤，伴随后续适应症的持续拓展，如今Imbruvica已经涵盖10余项适应症，在最巅峰的时候，Imbruvica全年营收接近百亿美金。图：Imbruvica营收趋势一览，来源：锦缎研究院这款传奇药物的专利将于2027年到期，不过在泽布替尼与阿卡替尼的竞争下，Imbruvica已经开始出现下滑趋势。为了最大限度的延长Imbruvica的巅峰期，艾伯维在2023年向百济神州发起了关于泽布替尼的专利侵权诉讼，不过这项诉讼最终在今年4月被法院裁定无效。即将到来的仿制药，以及如狼似虎的竞争对手，都在大幅挤压Imbruvica的市场空间，BTK抑制剂的迭代早已开始上演。